Asunaprevir - traitement efficace de l'hépatite C

L'hépatite C est une maladie virale grave pouvant aboutir à une cirrhose du foie ou à un tissu malin des glandes. La tendance à la chronisation du processus pathologique est due aux particularités de l'agent pathogène. Il appartient aux virus contenant de l'ARN et est capable de former des souches mutées pendant la reproduction. En raison de l'apparition de nouvelles variantes sérologiques d'infection, l'immunité humaine ne peut pas produire d'anticorps spécifiques contre l'hépatite C. Parallèlement, il n'est pas possible de développer un vaccin efficace.

Selon les résultats d'études menées par des organisations internationales, environ un demi milliard de personnes dans le monde sont infectées par l'hépatite C chaque année. Certains des infectés ne sont même pas au courant de l'infection par le virus et de la maladie, l'hépatite pouvant ne pas montrer de signes cliniques pendant une longue période.

L'espérance de vie du patient dépend de:

• type génétique de l'hépatite C, qui a été établi au cours d'études en laboratoire;
• mode de vie du patient (alcoolisme, profession);
• durée de la maladie;
• thérapie.

Dans une plus grande mesure, la qualité et la durée de la vie du patient dépendent des tactiques de traitement et de la réponse de l'organisme à la pharmacothérapie. À ce jour, de nombreux médicaments à activité antivirale sont utilisés dans le traitement de l'hépatite C.

Cet article présente une instruction détaillée Asunaprevir. Pour plus d'informations sur son coût et savoir où acheter le médicament, rendez-vous sur le site Web du fournisseur officiel en Fédération de Russie. Le portail indique le prix de l’asunaprevir, ainsi que les conditions de livraison et de paiement du colis.

L'action du médicament "Asunaprevir"

Une concentration stable de l'ingrédient actif du médicament est atteinte après une semaine de consommation quotidienne d'Asunaprevir. Son absorption est accélérée si vous prenez des médicaments contenant des aliments gras, mais cela n’est pas cliniquement significatif. Le médicament est excrété par le tube digestif (84%) et moins de 1% par les reins.

L'asunaprevir a un effet direct sur les virus du VHC et n'affecte pas les autres agents pathogènes. C'est un inhibiteur du complexe enzymatique NS3 / 4A, responsable de la formation des protéines matures nécessaires à la reproduction du virus de l'hépatite.

Selon les résultats de nombreuses études, l'activité maximale du médicament contre les agents responsables du génotype 1 de l'hépatite C a été établie.

Instructions pour l'utilisation Asunaprevir

Le médicament est utilisé dans le cadre d'une thérapie complexe chez les patients atteints d'hépatite C avec stade hépatique compensé. Il est prescrit en association avec le daclatasvir et le génotype 1b de HVC, ce qui correspond au premier schéma thérapeutique. Ils peuvent être complétés par la ribavirine, ainsi que par le peginterféron alpha pour lutter contre le génotype 1a, la deuxième association antivirale.

Examinons maintenant plus en détail les recommandations sur l’utilisation du médicament.

Dosage

Une dose unique du médicament est de 100 mg. Il devrait être pris deux fois par jour (sans égard aux repas). Le premier schéma thérapeutique peut être prescrit à la fois aux patients ayant déjà reçu un traitement antiviral et aux patients en début de traitement. La durée du traitement est de 24 semaines.

Habituellement, les doses des médicaments prescrits (Asunaprevir, Daclatasvir) ne changent pas au cours du traitement. Il est également déconseillé d'interrompre la prise de médicaments, car cela pourrait conduire à l'apparition d'une pharmacorésistance lorsqu'ils seront renommés. En cas d'apparition de complications graves du traitement, il est nécessaire de prendre une pause forcée après avoir annulé tous les médicaments. L'asunaprevir en monothérapie n'est pas utilisé.

Pendant toute la durée du traitement, une surveillance régulière de la charge virale, à savoir du taux d'ARN du pathogène dans le sang, est requise. En l'absence d'une réponse adéquate de l'organisme à la prise de médicaments au début du traitement, les chances de guérison sont faibles. Dans ce groupe de patients, il existe un risque de résistance aux médicaments.

Le traitement est considéré comme inefficace et le traitement est interrompu lorsqu'une tendance à une augmentation du taux d'ARN du VHC est détectée au cours du traitement par rapport aux résultats d'études précédentes.

Si un patient oublie de prendre Asunaprevir pendant 8 heures au maximum, il doit prendre rapidement une dose puis suivre le schéma thérapeutique initial.

La correction de la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale, ainsi qu'une insuffisance hépatique légère n'est pas nécessaire. Quant au traitement des patients atteints de troubles graves du foie, ils ne sont pas nommés Asunaprevir.

Caractéristiques de l'application

L’instruction interdit l’utilisation d’Asunaprevir pendant la période de lactation et pendant la grossesse en raison du manque de données fiables sur la sécurité du médicament. Compte tenu de la pénétration du médicament dans le lait maternel, l’allaitement n’est pas pratiqué pendant toute la durée du traitement.

En ce qui concerne le second schéma thérapeutique, la ribavirine peut provoquer un avortement spontané, des anomalies du développement et la mort du fœtus chez le fœtus. Tout au long du traitement, il est nécessaire d’utiliser une contraception pour éviter une grossesse. La conception n'est également pas recommandée six mois après le traitement.

Lors de l'utilisation de contraceptifs oraux, il faut savoir qu'un médicament antiviral réduit leur concentration dans le sang, augmentant ainsi le risque de grossesse.

La nomination d'Asunaprevir dans l'enfance est contre-indiquée en raison du manque d'informations sur la sécurité de l'utilisation du médicament.

Le schéma thérapeutique est choisi uniquement par un spécialiste expérimenté dans le traitement de l'hépatite C. Les patients doivent régulièrement subir des examens de suivi permettant d'évaluer le dynamisme et l'efficacité du traitement.

Dans l'analyse biochimique du sang au cours des 13 premières semaines de traitement, les enzymes hépatiques (ALT, AST) peuvent augmenter, dont le niveau redevient normal et ne nécessite pas l'abolition des antiviraux. Le contrôle de la bilirubine et de la transaminase doit être répété deux fois par mois au cours des trois premiers mois, puis toutes les 4 semaines. Lorsque la performance du foie se détériore, il peut être nécessaire de changer de tactique de traitement. Avec une multiplication par dix des enzymes par rapport à la norme, les agents antiviraux sont supprimés.

Contre-indications

Il existe un certain nombre de restrictions à l'utilisation d'Asunaprevir. Les contre-indications comprennent:

• période de lactation;
• la désignation du médicament en monothérapie;
• intolérance individuelle du principe actif et des autres composants du médicament;
• insuffisance hépatique décompensée;
• l’utilisation simultanée de médicaments pouvant modifier la concentration d’Asunaprevir dans le sang. En conséquence, l'inefficacité du médicament antiviral peut être observée ou, au contraire, l'apparition de signes de son action toxique. Ceux-ci incluent la propafénone, la rifampicine, la dexaméthasone, la carbamazépine, les contraceptifs oraux, les antiacides, les statines, le phénobarbital, le vérapamil, l'érythromycine et de nombreux agents antifongiques;
• la grossesse
• période minoritaire.

Effets indésirables

Au cours d'études sur des animaux, il a été constaté que la prise du médicament à des doses plus élevées que celles recommandées ne s'accompagnait pas de l'apparition d'effets indésirables. Malgré cela, il est encore nécessaire de se familiariser avec les effets indésirables possibles du traitement antiviral:

1. plus de 15% des patients souffrent de maux de tête;
2. fatigue à 12%;
3. troubles dyspeptiques sous forme de nausées et de vomissements chez 9%;
4. éruptions cutanées, démangeaisons, fièvre, insomnie, hypertension artérielle, mal de gorge, taux réduits d'hémoglobine, de plaquettes et de protéines dans moins de 5%.

Les effets secondaires sont dans la plupart des cas exprimés en gravité modérée ou légère. Dans seulement 6% des cas, le traitement présente de graves complications qui se manifestent par une augmentation des taux de transaminases.

En ce qui concerne le schéma thérapeutique n ° 2, les effets indésirables sont beaucoup plus fréquents en raison de l’apport supplémentaire de ribavirine.

Différences de médicaments plus coûteux

L’utilisation d’Asunaprevir constitue une avancée majeure dans le traitement de l’hépatite C. Le coût de ce médicament est inférieur à celui des médicaments antiviraux d’origine, ce qui permet à davantage de personnes de suivre un traitement thérapeutique. Vous pouvez l'acheter sur le site web du fournisseur officiel sans vous soucier de la qualité du médicament. Il prouve sa grande efficacité sur plusieurs années et le traitement est extrêmement rarement accompagné d'effets indésirables.

Asunaprevir est une nouvelle génération de médicaments ayant un effet direct sur le VHC. En inhibant l'activité enzymatique du médicament empêche la reproduction des agents pathogènes, ce qui conduit à la récupération du patient.

Contrairement aux autres médicaments antiviraux, l’asunaprevir a un effet néfaste exclusivement sur l’agent pathogène de l’hépatite C. Selon les résultats de nombreuses études in vitro, l’activité maximale du médicament contre le génotype 1 du VHC a été établie.

L'efficacité du traitement complexe de l'hépatite C atteint 97%.

Informations du fabricant

Asunaprevir est fabriqué en Inde sous licence de Gilead Sciences Inc. Le médicament appartient aux médicaments antiviraux d'action directe et inhibe la reproduction du virus de l'hépatite C. L'Inde fournit le médicament à la Russie par l'intermédiaire du distributeur officiel.

Les sociétés autorisées à fabriquer des génériques ont considérablement augmenté le nombre de médicaments utilisés dans la lutte contre le VHC au cours des dernières années. Ils diffèrent par la disponibilité et la qualité. Le sofosbuvir (Sofosbuvir), le Daclatasvir (Daclatasvir) ainsi que le Ledipasvir sont utilisés avec succès dans le traitement de l'hépatite C. À l'aide de schémas thérapeutiques spécialement conçus, il est possible de vaincre le VHC et de récupérer. Lire les termes de la commande, la livraison et le paiement des médicaments peuvent être sur le site.

Où acheter

Le fournisseur officiel de la Fédération de Russie est la société Sovihep, dont le site Web indique le prix réel du médicament. Toutes les pharmacies en ligne ne peuvent garantir la qualité du produit. Il est donc recommandé de n'utiliser que des distributeurs éprouvés.

Pour acheter de l'Asunaprevir, remplissez simplement une application ou appelez le numéro de téléphone indiqué sur le site. Les consultants contacteront le client dans un avenir proche pour clarifier l'adresse de livraison et les conditions de paiement. L'achat de médicaments peut être effectué par tranches. Toutes les données du client restent confidentielles.

Le prix de l'Asunaprevir et d'autres génériques antiviraux à Moscou est nettement inférieur aux produits originaux de la marque. Cela permet à plus de personnes de suivre un traitement et de vaincre le VHC.

À ce jour, plus de six mille personnes en Russie ont suivi avec succès un traitement complet.

L'utilisation d'Asunaprevir est une chance réelle de se débarrasser du virus de l'hépatite C et d'oublier cette maladie pour toujours.

Est-il possible de guérir l'hépatite C sans effets secondaires?

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Asunaprevir

Le contenu

Nom russe

Nom latin de la substance est Asunaprevir

Nom chimique

Formule brute

Groupe pharmacologique de la substance Asunaprevir

Classification nosologique (CIM-10)

Code CAS

Caractéristiques de la substance Asunaprevir

Agent antiviral - inhibiteur de protéase NS3 / 4A du virus de l'hépatite C

Pharmacologie

L'asunaprevir est un agent très spécifique d'action directe contre le virus de l'hépatite C et n'a pas d'activité prononcée contre les autres virus à ARN et ADN, y compris le VIH. L'asunaprevir est un inhibiteur du complexe sérine protéase des protéines NS3 / 4A du VHC. Le complexe enzymatique des protéines NS3 / 4A est responsable du traitement de la polyprotéine du virus de l'hépatite C pour produire les protéines virales matures nécessaires à la réplication virale.

Sur la base de données in vitro, il a été montré que l’asunaprevir était le plus actif contre les isoformes des complexes de protéase NS3 / 4A représentant le génotype 1 du virus de l’hépatite C (IC₅₀ pour 1a, il est compris entre 0,7 et 1,8 nmol; pour lb - 0,3 nmol) et présente une activité réduite contre les isoformes caractéristique du génotype 2 (2a: IC₅₀ 15 nmol; 2b: IC₅₀ 78 nmol) et le génotype 3 (3a: IC₅₀ 320 nmol). L'activité contre les isoformes des génotypes 4a, 5a et 6a était respectivement de 1,6, 1,7 et 0,9 nmol. Lors d'expériences sur la réplication du virus de l'hépatite C dans des cellules d'asunaprevir, la réplication des génotypes 1a, 1b et 2a du virus de l'hépatite C a été supprimée à des concentrations efficaces (réduction de 50%, CE50) 4; 1,2 et 230 nmol, respectivement. Par rapport aux réplicons hybrides codant pour le domaine de la protéase NS3, qui correspond au génotype 4a du virus de l'hépatite C, la CE50 variait de 1,8 à 7,6 nmol.

L'asunaprevir a mis en évidence une interaction additive et / ou synergique avec l'interféron alfa, le daclatasvir, des inhibiteurs interagissant avec le centre actif du virus de l'hépatite C NS5B, ou des inhibiteurs allostériques interagissant avec les sections I ou II du virus de l'hépatite C NS5B et la ribavirine dans le cadre d'études portant sur deux ou trois combinaison de composants dans le modèle cellulaire de réplication du virus de l'hépatite C. Aucun antagonisme dans la manifestation de l'activité antivirale n'a été observé.

Résistance La résistance à l’asunaprevir en culture cellulaire a été évaluée en introduisant les substitutions obtenues dans la protéase NS3 dans la base du réplicon correspondant. Dans les réplicons du génotype 1a du virus de l'hépatite C résistants à l'asunaprevir, les substitutions principales ont été identifiées dans les acides aminés R155K, D168G et I170T. Les réplicons recombinants contenant des données de remplacement ont confirmé leur rôle dans la résistance à l'asunaprevir (sensibilité réduite à l'asunaprevir de 5 à 21 fois). Dans les réplicons du virus de l'hépatite C de génotype lb résistant à l'asunaprevir, des substitutions majeures ont été détectées dans l'acide aminé D168A / G / H / V / Y. Les réplicons recombinants contenant des données de remplacement ont confirmé leur rôle dans la résistance à l'asunaprevir (sensibilité réduite à l'ASunaprevir de 16 à 280 fois). Les réplicons du virus de l'hépatite C avec des substitutions de résistance à l'asunaprévir sont restés sensibles à l'interféron alpha et à la ribavirine, ainsi qu'à d'autres agents antiviraux directs dotés de divers mécanismes d'action, tels que les inhibiteurs de NS5A du complexe de réplication et la NSSB polymérase du virus de l'hépatite C. NS3 aux positions V36 et T54, retrouvés chez les patients traités par télaprevir et bocéprévir et n'ayant pas obtenu de réponse virologique prolongée, n'ont aucun effet sur l’activité asunaprevir et sur le succès du traitement. En revanche, les substitutions d'acides aminés de R155K, V36M + R155K et A156T / V, également observées chez des patients traités par le télaprévir et le bocéprévir et n'ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue, ont montré une sensibilité réduite à l'asunaprevir (diminution de 6 à 55 fois) et d'autres inhibiteurs. protéase NS3.

Des études ont été menées sur la relation entre les substitutions naturelles d'aminoacides NS3 au départ (polymorphismes) et les résultats du traitement. L'efficacité du traitement associant daclatasvir + asunaprevir a été réduite chez les patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1b avec le remplacement du NS3-D168E au départ. La fréquence de cette substitution était de 0,7% (6 sur 905 patients) et était initialement présente chez 2% (3 sur 138) des patients pour lesquels le traitement était inefficace.

Traitement d'association par le daclatasvir, le peginterféron alpha et la ribavirine: 4 des 379 patients pour lesquels le génotypage NS3 disponible était disponible ont présenté des substitutions à la position R155 (R155K / T) et / ou D168 (D168E / N), associées à une résistance à l'asunaprevir. Chez 3 patients sur 4, le traitement était inefficace (tous les 3 étaient infectés par le virus de l'hépatite C de génotype 1a).

Résistance apparue au cours du traitement chez des patients n’ayant pas obtenu de réponse virologique prolongée. La majorité des patients atteints du génotype chronique de l'hépatite C lb, traités avec une combinaison de daclatasvir et d'asunaprevir, avaient échoué au traitement et présentaient des substitutions liées à la résistance à l'asunaprévir et au daclatasvir; Les remplacements NS5A-L31, NS5A-Y93H et NS3-D168 ont souvent été observés (79%) ensemble.

Les remplacements de NS5A-Q30 et de NS3-R155 ont été observés le plus souvent, ainsi que l'inefficacité de l'association au daclatasvir, au peginterféron alpha et à la ribavirine (61%) chez les patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1a, tandis que NS5A-L311 / M-Y93H et NS3-D168V ont été observés chez un seul patient atteint du virus de l'hépatite C de génotype 1b avec un traitement inefficace.

Les propriétés pharmacocinétiques de l'asunaprevir ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et des patients atteints d'hépatite chronique C. Après administration orale répétée d'asunaprevir à une dose de 100 mg deux fois par jour en association avec le daclatasvir, la valeur moyenne (coefficient de variabilité,%) C_max l'asunaprevir était de 572 (75%) ng / ml, l'ASC _0-12 - 1887 (77%) ng · h / ml et C_min - 47,6 (105%) ng / ml.

Absorption et biodisponibilité. L'absorption est rapide. C_max L'asunaprevir est observé 1 à 4 heures après l'ingestion. AUC, C_max, C_min sont liés à la dose, une concentration stable d'asunaprevir dans le plasma sanguin est observée 7 jours après la prise d'asunaprevir par voie orale 2 fois par jour. Des études in vitro sur des cellules humaines Caco-2 ont montré que l’asunaprevir est un substrat de la P-gp. La biodisponibilité absolue de l'asunaprevir est de 9,3%.

Des études chez des volontaires sains ont montré qu'une dose unique d'asunaprevir à la dose de 100 mg, associée à un repas riche en graisses (environ 1 000 kcal avec une teneur en matières grasses d'environ 50%) augmentait le degré d'absorption par rapport au jeûne, mais n'avait aucun effet cliniquement significatif. sur la biodisponibilité globale de l’asunaprevir, une augmentation du C_max et l'ASC de 34 et 20%, respectivement. T_max L'asunaprevir, pris avec de la nourriture, a été observé après 1,5 heure, alors qu'il était pris à jeun, environ 2,5 heures.

Distribution Des études in vitro menées sur des cellules HEK-293 ont montré que l’asunaprevir est un substrat du support du système d’absorption hépatique des OATR 1B1 et 2B1. Chez les personnes ayant reçu 100 mg d’asunaprevir en gélatine molle, suivies de l'administration par voie intraveineuse de 100 μg d'asunaprevir marqué au carbone C14 radioactif (asunaprevir au 14 C), V_SS était de 194 litres. La communication avec les protéines plasmatiques ne dépendait pas de la dose (la plage étudiée allait de 200 à 600 mg à la prise 2 fois par jour) et était supérieure à 99%.

Métabolisme Des études in vitro ont montré que l’asunaprevir subit un métabolisme oxydatif, principalement par l’isoenzyme CYP3A.

Inférence. Bien que l'asunaprevir inchangé soit la principale substance dans le plasma sanguin après une administration répétée, le métabolisme est la principale voie d'élimination de l'asunaprevir. Après administration orale de doses uniques de 14 C-asunaprevir par des volontaires sains, 84% de la radioactivité totale a été éliminée par l'intestin (principalement sous forme de métabolites, l'Asunaprevir inchangé représentant 7,5% de la dose) et moins de 1% excrété par les reins (principalement sous forme de métabolites). L'asunaprevir et ses métabolites sont tous deux déterminés dans la bile humaine.

Après administration répétée d’asunaprevir par des volontaires sains, T_1/2 De 17 à 23 heures chez les patients qui prenaient 100 mg d'asunaprevir en gélule, suivis d'une injection intraveineuse de 100 µg d'asunaprévir marqué au 14 C, la clairance totale était de 49,5 l / h.

Patients atteints d'insuffisance rénale. Les propriétés pharmacocinétiques de l'asunaprevir ont été étudiées chez des patients sans infection par le virus de l'hépatite C, atteints d'insuffisance rénale au stade terminal et sous dialyse, après avoir pris de l'asunaprévir à une dose de 100 mg 2 fois par jour pendant 7 jours. La valeur moyenne de l’ASC de l’asunaprevir était inférieure de 10% et la C_max - 29% plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal que chez les individus ayant une fonction rénale normale.

Une analyse pharmacocinétique basée sur la population de patients atteints d'hépatite C chronique présentant une insuffisance rénale légère ou modérée n'a montré aucun effet cliniquement significatif de la clairance de la créatinine sur les paramètres pharmacocinétiques de l'asunaprevir.

Patients ayant une insuffisance hépatique. Les propriétés pharmacocinétiques de l'asunaprevir ont été étudiées chez des patients sans infection par le virus de l'hépatite C, présentant une insuffisance hépatique légère (grade A), modérée (grade B) et grave (grade C) (échelle de Child-Pugh), par rapport à des patients sans insuffisance hépatique. Valeurs C_max, AUC et C_min L'asunaprevir était significativement augmenté chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (5, 9,8 et 32,9 fois, respectivement) et une insuffisance hépatique sévère (22,9, 32,1 et 76,5 fois, respectivement) par rapport à les valeurs de ces indicateurs chez des volontaires sains.

Patients âgés. Les patients âgés ont présenté une modification de la clairance lors de l'administration orale d'asunaprevir. Cependant, aucun effet clinique de cette modification sur l'efficacité de l'asunaprevir n'a été observé.

Paul Une analyse pharmacocinétique de population des résultats d'études cliniques a révélé l'effet du sexe sur la distribution apparente de l'asunaprevir, mais l'ampleur de cet effet n'est pas cliniquement significative.

Utilisation de substance Asunaprevir

Traitement de l'hépatite C chronique chez les patients présentant une insuffisance hépatique compensée (y compris une cirrhose) dans les combinaisons suivantes d'asunaprevir:

- avec le daclatasvir - pour les patients atteints du virus de l’hépatite C de génotype 1b;

- avec le daclatasvir, le peginterféron alpha et la ribavirine - pour les patients atteints du génotype 1 du virus de l'hépatite C.

Contre-indications

Asunaprevir ne doit pas être utilisé en monothérapie.

Hypersensibilité, insuffisance hépatique modérée à sévère (grades Child-Pugh B et C, 7 points ou plus) et maladie hépatique décompensée.

Administration simultanée avec des médicaments dont la clairance est fortement dépendante de l'isoenzyme CYP2D6 et dans lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des phénomènes graves et / ou représentant un danger de mort (indice thérapeutique étroit): flécaïnide, propafénone, thioridazine.

Le traitement simultané avec des médicaments qui sont sensiblement ou modérément inducteurs du CYP3A isoenzyme et peut donc conduire à une concentration réduite et la perte de asunaprevira d'efficacité: phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, rifampine, rifabutine, la rifapentine, le bosentan, la dexaméthasone, les médicaments du millepertuis (Hypericum perforatum), éfavirenz, étravirine, névirapine.

La prise simultanée de médicaments supprimant de manière significative ou modérée l'isoenzyme CYP3A et pouvant ainsi entraîner une augmentation de la concentration et de la toxicité de l'asunaprevir: kétoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, miconazole, clarithromycine, erythromycine, Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, darunavir, fosamprénavir.

La prise simultanée de médicaments qui inhibent sensiblement les polypeptides de transport (OATR) 1B1 ou 2B1 d'anions organiques et peut ainsi entraîner une diminution de la concentration dans le foie et une perte d'efficacité de l'asunaprevir: rifampicine, cyclosporine, sirolimus, gemfibrozil.

La présence de contre-indications à l'utilisation de médicaments combinés (daclatasvir et / ou peginterféron alfa + ribavirine) (voir les instructions d'utilisation des médicaments respectifs).

Grossesse et période d'allaitement, âge jusqu'à 18 ans (l'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées).

Restrictions sur l'utilisation de

Comme l'asunaprevir est utilisé en association avec d'autres médicaments, le traitement d'association doit être utilisé avec prudence dans les conditions décrites dans le mode d'emploi de chaque médicament inclus dans le schéma thérapeutique (daclatasvir et / ou peginterféron alfa et ribavirine).

L'utilisation combinée d'asunaprevir avec d'autres médicaments peut entraîner une modification de la concentration à la fois d'asunaprevir et d'autres substances actives (voir "Interaction").

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

La combinaison de daclatasvir + asunaprevir

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées impliquant des femmes enceintes. Lors d'études chez l'animal utilisant des doses plus élevées que celles thérapeutiques (472 fois chez la souris et 1,2 fois chez le lapin), aucune toxicité pour la reproduction du médicament n'a été détectée. L'utilisation d'une association de daclatasvir + asunaprevir pendant la grossesse est contre-indiquée. Au cours de la période de traitement avec cette combinaison est recommandé d'utiliser des méthodes adéquates de contraception.

On ignore si l'asunaprevir passe dans le lait maternel. L’asunaprevir a pénétré dans le lait maternel lors d’études sur des animaux; par conséquent, si vous devez utiliser asunapevira pendant l’allaitement, vous devez arrêter l’allaitement.

Combinaison daclatasvir + asunaprevir + peginterféron alpha + ribavirine

L’utilisation de la ribavirine pouvant provoquer des malformations fœtales, la mort du fœtus et l’avortement, il convient donc d’exercer une prudence particulière lors de l’application d’un schéma thérapeutique comportant de la ribavirine. Il est nécessaire de prévenir le début de la grossesse chez les patientes elles-mêmes et chez les femmes dont les partenaires sexuels reçoivent le traitement indiqué. Le traitement à la ribavirine ne doit pas être commencé avant que les patientes capables d'accoucher et leurs partenaires sexuels masculins utilisent au moins deux méthodes de contraception efficaces, nécessaires tout au long du traitement et pendant au moins 6 mois après le traitement. complète. Pendant cette période, il est nécessaire de réaliser des tests de grossesse standard. Lorsqu’on utilise des contraceptifs oraux comme moyen de prévention de la grossesse, il est recommandé d’utiliser de fortes doses de COC (contenant au moins 30 µg d’éthinylœstradiol en association avec l’acétate de noréthindrone / noréthindrone).

L'étude de l'interféron dans des expériences sur l'animal a été associée à des effets abortifs, dont la possibilité chez l'homme ne peut être exclue. Par conséquent, lors de l'application du traitement, les patients et leurs partenaires doivent utiliser une contraception adéquate.

Effets secondaires de l'asunaprevir

L'asunaprevir n'est utilisé que dans le cadre de schémas thérapeutiques combinés. Avant de commencer le traitement, vous devez connaître les effets secondaires des médicaments inclus dans le schéma thérapeutique. Les effets indésirables liés aux médicaments associés à l'utilisation du daclatasvir, du peginterféron alfa et de la ribavirine sont décrits dans le mode d'emploi relatif à l'utilisation de ces médicaments à des fins médicales.

L'innocuité de l'asunaprevir a été évaluée dans 5 études cliniques chez des patients atteints d'hépatite C chronique ayant reçu 100 mg d'asunaprevir 2 fois par jour en association avec le daclatasvir et / ou le peginterféron alpha et la ribavirine. Les données sur la sécurité d'utilisation sont présentées ci-dessous pour les schémas thérapeutiques.

L'innocuité du daclatasvir en association avec l'asunaprevir a été évaluée dans 4 études d'une durée de traitement moyenne de 24 semaines. Les PNL les plus couramment observés (fréquence 10% et plus) dans les études cliniques utilisant le schéma thérapeutique daclatasvir + asunaprevir étaient les céphalées (15%) et la fatigue (12%). La plupart des NLR étaient d'intensité légère et modérée. Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 6% des patients et 3% des patients ont interrompu le traitement en raison de l'apparition du NLR. Dans le même temps, les effets indésirables les plus courants ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été une activité accrue de l'ALAT et de l'ACT. Dans un essai clinique portant sur le traitement par daclatasvir + asunaprevir au cours des 12 premières semaines de traitement, la fréquence des NLR rapportés était similaire chez les patients recevant le placebo et les patients recevant le traitement indiqué.

Les effets indésirables survenus chez au moins 5% des patients atteints d'hépatite C chronique lors de l'utilisation d'une association de daclatasvir + asunaprevir, et dont l'association avec l'utilisation de l'asunaprevir est au moins possible, sont présentés ci-dessous (données combinées de plusieurs études). La fréquence d'apparition de la PNL est donnée conformément à l'échelle: très souvent (≥ 1/10); souvent (≥1 / 100 et 5,1 × VGN) - 4%; augmentation de l'activité de l'ACT (> 5,1 × VGN) - 3%; augmentation de la concentration en bilirubine totale (> 2,6 VGN) - 1%.

Asunaprevir en association avec le daclatasvir, le peginterféron alpha, la ribavirine (n = 398): augmentation de l'activité de l'ALT (> 5,1 × VGN) - 3%; augmentation de l'activité de l'ACT (> 5,1 × VGN) - 3%; augmentation de la concentration en bilirubine totale (> 2,6 VGN) - 1%.

Interaction

Étant donné que l'asunaprevir est utilisé dans le cadre d'un traitement d'association, vous devez être familiarisé avec les interactions possibles avec chacun des médicaments.

L'isoenzyme CYP3A est impliquée dans l'élimination de l'asunaprevir. Par conséquent, les inducteurs modérés et forts de l'isoenzyme CYP3A peuvent réduire et les inhibiteurs modérés et forts de l'isoenzyme CYP3A augmentent la concentration plasmatique d'asunaprevir. L'asunaprevir est également un substrat de transport de la P-gp, mais l'utilisation conjointe d'agents affectant uniquement les propriétés de la P-gp (sans affecter simultanément l'isoenzyme CYP3A) n'est pas suffisante pour obtenir un effet cliniquement significatif sur la concentration plasmatique d'Asunaprevir dans le plasma. OATP1B1 et 2B1 sont impliqués dans la distribution du asunaprévir dans le foie, de sorte que de puissants inhibiteurs du transport induit par l'OATP peuvent augmenter la concentration plasmatique d'asunaprévir et réduire l'effet thérapeutique.

L'asunaprevir est un inhibiteur modéré de l'isoenzyme CYP2D6, un inhibiteur faible du transport et de la P-g à médiation par OATP1B1 / 1B3 / 2B1 et un inducteur faible de l'isoenzyme CYP3A. Des précautions doivent être prises lors de l'application d'asunaprevir avec les substrats de ces isoenzymes ou mécanismes de transport, avec une surveillance clinique attentive des effets thérapeutiques souhaités et des effets indésirables. In vitro, l'asunaprevir n'inhibe pas les isoenzymes du CYP1A2, du CYP2C9 ou du CYP2C19.

Les médicaments, dont l'utilisation en association avec l'asunaprevir est contre-indiqué, sont énumérés ci-dessous (voir «Contre-indications»). Les médicaments sont regroupés par mécanisme et par résultats d'interaction.

Inhibition de l'isoenzyme CYP2D6 par l'asunaprevir (une augmentation de la quantité de médicaments dans le plasma sanguin peut entraîner des arythmies cardiaques): médicaments antiarythmiques - flekine, propafénone; antipsychotiques - Thioridazine.

Induction forte ou modérée de l'isoenzyme CYP3A du côté du médicament utilisé conjointement (peut entraîner l'absence de réponse virologique à l'asunaprevir): médicaments antiépileptiques - phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital; médicaments antibactériens - rifampicine, rifabutine, rifapentine; antagoniste du récepteur endothélial - bosentan; corticostéroïdes systémiques - dexaméthasone; Médicaments à base de plantes - médicaments Hypericum perforatum (Hypericum perforatum); inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH - éfavirenz, étravirine, névirapine.

Inhibition significative ou modérée de l'isoenzyme CYP3A par le co-médicament, dans certains cas (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, érythromycine, diltiazem, lopinavir / ritonavir, verapamil) en combinaison avec inhibition de P-gp réactions du système hépatobiliaire): médicaments antifongiques - kétoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, miconazole; médicaments antibactériens - clarithromycine, érythromycine; BKK - diltiazem, vérapamil; Inhibiteurs de la protéase du VIH - atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, darunavir, fosamprénavir.

Inhibition importante de OATP1B1 ou 2B1 (peut entraîner l’absence de réponse virologique à l’asunaprevir): médicaments antibactériens - rifampicine; immunosuppresseurs - cyclosporine, sirolimus; médicaments hypolipidémiques gemfibrozil.

Vous trouverez ci-dessous des informations sur les interactions médicamenteuses de l’asunaprévir avec d’autres médicaments et des recommandations cliniques sur les interactions médicamenteuses établies et potentiellement importantes.

Daclatasvir 30 mg 1 fois par jour: il n'y a pas d'interaction cliniquement significative - aucune adaptation de la posologie de l'asunaprevir n'est nécessaire.

Peginterferon alpha 180 mcg 1 fois par semaine et ribavirine 500 ou 600 mg 2 fois par jour: aucune interaction cliniquement significative n’est nécessaire - aucune adaptation de la dose d’asunaprevir, de peginterféron alfa ou de ribavirine n’est nécessaire.

Oméprazole à raison de 40 mg une fois: pas d’interactions cliniquement significatives - un ajustement de la dose d’oméprazole ou d’autres substrats de l’isoenzyme CYP2C19 n’est pas nécessaire; l'utilisation de cette association n'affecte pas la cinétique de l'asunaprevir.

Escitalopram 10 mg 1 fois par jour: il n'y a pas d'interactions cliniquement significatives - aucun ajustement de la dose d'asunaprevir et d'escitalopram n'est nécessaire.

Sertraline 50 mg 1 fois par jour: il n’ya pas d’interactions cliniquement significatives - aucun ajustement de la dose d’asunaprevir et de sertraline n’est nécessaire.

Losartan à raison de 25 mg une fois: pas d'interactions cliniquement significatives - aucun ajustement de la dose de losartan ni d'autres substrats de l'isoenzyme CYP2C9 n'est nécessaire. Avec l'utilisation conjointe des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et de l'asunaprevir, aucune modification cliniquement significative de la cinétique de l'asunaprevir n'est attendue.

Dextrométhorphane 30 mg une fois: augmentation cliniquement significative de la concentration de dextrométhorphane (suppression de l'isoenzyme CYP2D6 du côté de l'asunaprevir) - une surveillance étroite est nécessaire lors de l'utilisation de dextrométhorphane ou d'autres substrats de l'isoenaprime CYP2D6. Il est recommandé d’envisager une réduction de la dose des substrats sensibles de l’isoenzyme CYP2D6.

Digoxine 0,5 mg une fois: augmentation cliniquement significative de la concentration de digoxine (suppression de la P-gp par l'asunaprevir) - la digoxine et d'autres substrats de la P-gp présentant une plage thérapeutique étroite doivent être utilisés avec prudence en association avec l'asunaprévir. Il est nécessaire de prescrire la dose la plus faible de digoxine et de surveiller la concentration de digoxine dans le plasma sanguin. Pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité, il faut utiliser une titration de la dose.

Ethinylestradiol 30 mcg 1 fois par jour / acétate de noréthindrone 1,5 mg 1 fois par jour (contraceptif à haute dose) + asunaprevir 100 mg 2 fois par jour et daclatasvir 60 mg 1 fois par jour: il n'y a pas d'interaction cliniquement significative avec l'utilisation combinée de fortes doses de COC, lors de l'utilisation de faibles doses de COC (on observe une augmentation cliniquement significative de la concentration d'éthinyl estradiol et de noréthindrone / 1 mg de noreindrone 1 fois par jour - il est recommandé d'utiliser une dose élevée COC contenant au moins 30 µg d'éthinylœstradiol en association avec l'acétate de noréthindrone / noréthindrone lorsqu'ils sont utilisés avec l'asunaprévir. L'administration simultanée n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'asunaprevir.

Rosuvastatin 10 mg une fois: une augmentation cliniquement significative de la concentration de rosuvastatin (suppression de OATP1B1 / 1B3 du côté de l’asunaprevir) - un traitement à base de

Méthadone, utilisation de soutien stable de 40 à 120 mg: il n'y a pas d'interactions cliniquement significatives - aucun ajustement de la dose de méthadone n'est nécessaire lorsqu'il est utilisé avec l'asunaprévir.

Midazolam 5 mg une fois: diminution cliniquement significative de la concentration de midazolam (induction de l’isoenzyme CYP3A du côté de l’asunaprevir) - l’association avec l’asunaprevir doit être utilisée avec prudence en raison de la diminution du midazolam dans le plasma sanguin et de la réduction de son effet thérapeutique. De même pour d'autres benzodiazépines, dont l'élimination dépend de l'isoenzyme CYP3A.

Caféine 200 mg une fois: il n'y a pas d'interactions cliniquement significatives - la correction de la dose de caféine ou d'autres médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP1A2 n'est pas nécessaire.

Surdose

Les symptômes de surdosage ne sont pas décrits.

Dans les études cliniques de phase I sur l'application d'asunaprevir chez des volontaires sains à des doses allant jusqu'à 300 mg 2 fois par jour pendant un intervalle allant jusqu'à 10 jours, aucun effet indésirable inattendu n'a été observé. Dans les études cliniques, la prise d'asunaprevir à des doses plus élevées que celles recommandées a été associée à une activité accrue des enzymes hépatiques. Il n'y a pas d'antidote à l'asunaprevir. Le traitement par surdosage en asunaprevir doit inclure des mesures de soutien générales, notamment surveiller les signes vitaux et surveiller l’état clinique du patient. En raison de la forte liaison de l'asunaprevir aux protéines plasmatiques, la dialyse en cas de surdosage n'est pas recommandée.

Voie d'administration

Précautions substances Asunaprevir

Le traitement par Asunaprevir doit être effectué uniquement chez les patients pour lesquels la prise d’asunaprevir est considérée comme une nécessité, sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement des maladies virales du foie.

Dans les études cliniques, la fréquence d'augmentation d'au moins 5 fois l'activité de l'ALT et de l'ACT par rapport au VGN variait de 3 à 4%, la fréquence d'augmentation de la concentration de bilirubine d'au moins 2,6 fois était de 1%. En cas d'association asunaprevir + daclatasvir, l'augmentation de l'activité ALT / ACT avait tendance à se développer au cours des 13 premières semaines de traitement (plage allant de 4 à 24 semaines), puis dans la plupart des cas l'activité des enzymes hépatiques est revenue à la normale, malgré l'utilisation continue du médicament. Ces augmentations de l'activité des enzymes hépatiques étaient réversibles chez les patients ayant arrêté le traitement tôt. Sur les 19 patients ayant interrompu le traitement en raison d'une activité accrue de la transaminase, 16 patients ont obtenu une réponse virologique prolongée.

Il est nécessaire de surveiller l'activité des enzymes hépatiques pendant le traitement par l'asunaprevir. L'évaluation de la fonction hépatique doit être effectuée au moins une fois toutes les 2 semaines au cours des 12 premières semaines de traitement et toutes les 4 semaines par la suite. En cas de détérioration de la fonction hépatique, l'évaluation de la fonction hépatique doit être effectuée plus souvent avec l'adoption de mesures appropriées jusqu'à la fin du traitement. Avec une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques de 10 fois ou plus par rapport au VGN, le traitement doit être immédiatement arrêté et ne doit pas être repris.

Chez les patients atteints d'hépatite C chronique et de cirrhose du foie compensée (classe A), aucune différence en termes de sécurité et d'efficacité n'a été observée par rapport aux patients sans cirrhose.

L'innocuité et l'efficacité du traitement d'association par l'asunaprevir chez les patients présentant une insuffisance hépatique décompensée, une greffe de foie et d'autres organes transplantés n'ont pas été établies. L'utilisation de ce médicament pour le traitement de patients atteints d'hépatite C chronique et de co-infection par le virus de l'hépatite B ou le VIH n'a pas été étudiée.

Influence sur la capacité à diriger des véhicules, des mécanismes. L’étude de l’incidence possible de l’utilisation de l’asunaprevir sur l’aptitude à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes n’a pas été réalisée. Si un patient présente des effets indésirables susceptibles d’affecter sa capacité de concentration, il doit s’abstenir de conduire et de travailler avec des mécanismes.

Sunvepra® - mode d'emploi officiel

Numéro d'inscription:

Nom commercial du médicament:

Dénomination commune internationale:

Forme de dosage:

Composition:

Chaque capsule contient:
ingrédient actif: Asunaprevir 100,0 mg.
excipients: triglycérides à chaîne moyenne 150,0 mg, glycéromonocaprylocaproate (type I) 150,0 mg, polysorbate 80 à 99,5 mg. Bugylhydroxytoluène 0,5 mg; coquille: gélatine 168,0 mg, sorbitol et solution de sorbitan à 60,4 mg, glycérine à 50,4 mg, dioxyde de titane à 2,0 mg, encre à monogramme Opacode ®, noir * q.s.
* - Composition d'encre: éthanol / acétate d'éthyle (alcool SDA 35A) **, propylène glycol, oxyde de fer noir, phtalate d'acétate de polyvinyle, eau purifiée, alcool isopropylique, polyéthylène glycol, hydroxyde d'ammonium.
** - éthanol, dénaturé à l'acétate d'éthyle.

Description:

Capsules de gélatine molle de forme ovale, opaques, de couleur blanche à jaune pâle, marquées «BMS» en noir sur la première ligne et marquées «711» en noir sur la deuxième ligne (sous «BMS»); le contenu des capsules - solution transparente jaune clair.

Groupe pharmacothérapeutique:

Code ATH:

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamique
L'asunaprevir est un agent très spécifique d'action directe contre le virus de l'hépatite C (VHC) et n'a pas d'activité prononcée contre les autres virus contenant l'ARN et l'ADN, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). L'asunaprevir est un inhibiteur du complexe sérine protéase des protéines NS3 / 4A du VHC. Le complexe enzymatique des protéines NS3 / 4A est responsable du traitement de la polyprotéine du VHC afin de produire les protéines virales matures nécessaires à la réplication virale. Sur la base de données in vitro, il a été montré que l’asunaprevir était le plus actif contre les isoformes NS3 / 4A du génotype 1 du VHC (I1C50 [concentration à laquelle une inhibition de 50% est obtenue] pour 1a est de 0,7 à 1,8 nM; pour lb: IC50 = 0,3 nM) et présente une activité réduite contre les isoformes caractéristique du génotype 2 (2a: IC50 = 15 nM; 2b: IC50 = 78 nM) et 3 (Pro: IC50 = 320 nM). L'activité contre les isoformes des génotypes 4a, 5a et 6a était de 1,6, 1,7 n et 0,9 nM. respectivement. Dans des expériences de réplication du VHC dans les cellules, l'asunaprevir a inhibé la réplication des génotypes du VHC. lb et 2a à des concentrations efficaces (réduction de 50%, CE50) 4, 1,2 et 230 nM. respectivement. Par rapport aux réplicons hybrides codant pour le domaine de la protéase NS3, qui correspond au génotype 4a du VHC, la CE50 variait de 1,8 à 7,6 mM.
L'asunaprevir a démontré une interaction additive et / ou synergique avec l'interféron alpha, le daclatasvir, des inhibiteurs interagissant avec le centre actif du NSVB du VHC, ou des inhibiteurs allostériques interagissant avec le VHC et le NS5B et la ribavirine dans des études utilisant des combinaisons de deux ou trois composants Modèle cellulaire PA de réplication du VHC. L'antagonisme dans la manifestation de l'activité antivirale n'a pas été observé.
Résistance
La résistance à l'asunaprevir en culture cellulaire a été évaluée en introduisant les substitutions obtenues dans la prostase NS3 à la base du réplicon correspondant. Dans les réplicons du génotype 1a du VHC résistant à l'asunaprevir, les substitutions principales ont été identifiées dans les acides aminés RI55K, DI68G et II70T. Les réplicons recombinants contenant des données de remplacement ont confirmé leur rôle dans la résistance à l'asunaprevir (sensibilité réduite à l'asunaprevir de 5 à 21 fois). Dans les réplicons du génotype lb du VHC résistants à l'asunaprevir, des substitutions majeures ont été identifiées dans l'acide aminé D168A / G / II / V / Y. Les réplicons recombinants contenant des données de remplacement ont confirmé leur rôle dans la résistance à l'asunaprevir (diminution de la sensibilité à l'asunaprevir de 16 à 280 fois). Les réplicons du VHC dont les substitutions étaient responsables de la résistance au monaréprévir étaient sensibles à l'interféron alpha et à la ribavirine, ainsi qu'à d'autres antiviraux à action directe dotés de divers mécanismes d'action, tels que les inhibiteurs du complexe de réplication NS5A et la polymérase NS5B du VHC. Les substitutions d’acides aminés dans NS3 aux positions V36 et T54 chez des patients traités par le télaprévir et le bocéprévir et n’ayant pas obtenu de réponse virologique prolongée n’ont aucun effet sur l’activité antivirale de l’asunaprevir et n’affectent pas le succès du traitement. En revanche, les substitutions d'acides aminés de R155K, V36M + R155K et AI56T / V, également observées chez des patients traités par le télaprévir et le bocéprévir et n'ayant pas atteint la RVS, ont montré une sensibilité réduite à l'asunaprévir (diminution de la sensibilité de 6 à 55 fois) et d'autres inhibiteurs de la protéase NS3.
Des études ont été menées sur la relation entre les substitutions naturelles d'aminoacides NS3 au départ (polymorphismes) et les résultats du traitement.
L'efficacité du traitement associant daclatasvir + asunaprévir a été réduite chez les patients atteints d'hépatite C chronique de génotype lb avec le remplacement de NS3-DI68K au départ. La fréquence de cette substitution était de 0,7% (6 sur 905 patients) et était initialement présente chez 2% (3 sur 138) des patients pour lesquels le traitement était inefficace.
Traitement d'association par le daclatasvir, le négypterféron alpha et la ribavirine: sur les 379 patients pour lesquels le génotypage NS3 est disponible, 4 ont présenté des remplacements aux positions R155 (R155K / T) et / ou DI68 (DI68E / N), associés à une résistance à l'asunaprevir. Parmi les 4 patients, trois avaient un traitement inefficace (tous les trois étaient infectés par le VHC de génotype 1a).
Résultant en cours de traitement "résistance chez les patients qui n'ont pas atteint la RVS
La majorité des patients atteints d'hépatite C chronique de génotype lb ont été traités avec une combinaison de daclatasvir et d'asunaprevir. lorsque le traitement échouait, les substitutions étaient-elles liées à la résistance à l’asunaprevir et au daclatasvir; Les remplacements NS5A-L31, NS5A-Y93H et NS3-DI68 ont souvent été observés (79%) ensemble.
Les remplacements de NS5A-Q30 et de NS3-R155 ont été observés le plus souvent conjointement à un traitement inefficace associant le daclatasvir, le peginterféron alpha et la ribavirine (61%) chez des patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1a, alors que NS5A-L311 / M-Y9311 et NS3-D168V ont été observés chez un seul patient VHC de génotype 1b avec un traitement inefficace.

Pharmacocinétique
Les propriétés pharmacocinétiques de l'asunaprevir ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et des patients atteints d'hépatite C chronique. Après administration orale répétée d'asunaprevir à une dose de 100 mg deux fois par jour en association avec le daclatasvir, la valeur moyenne (coefficient de variabilité,%) de la concentration maximale (Cmax) était de 572 (75 ) ng / ml, la surface sous la courbe concentration-temps de 0 à 12 h (AUC_0-12h) était de 1887 (77) ng * h / ml et la concentration minimale (Cmin) était de 47,6 (105) ig / ml.
Aspiration et diodétechnost
L'absorption est rapide. Cmax asunaprevir observé après 1-4 heures après l'ingestion. L'ASC, Сmax, Сmin sont des concentrations stables et dépendantes de la dose d'asunaprevir dans le plasma sanguin observées après 7 jours d'utilisation du médicament pris oralement, 2 fois par jour. Des études in vitro menées sur des cellules humaines Caco-2 ont montré que l’asunaprevir est un substrat de la P-glycoyrrhein (P-gp). La biodisponibilité absolue du médicament est de 9,3%.
Des études sur des volontaires sains ont montré qu'une dose unique d'asunaprevir dosée à 100 mg, associée à un régime riche en graisses (environ 1000 Kcal avec une teneur en matières grasses d'environ 50%), augmentait le degré d'absorption par rapport au jeûne, mais n'avait pas d'effet cliniquement significatif. effets sur la biodisponibilité globale de l'asunaprevir, augmentant la Cmax et l'ASC de 34% et 20%, respectivement. Le délai pour atteindre la concentration maximale (Tmax) d'asunaprevir lorsque pris avec des aliments était observé après 1,5 heure, alors qu'il était d'environ 2,5 heures lorsqu'il était pris à jeun.
Distribution
Des études in vitro menées sur des cellules PA HEK-293 ont montré que l’asunaprevir est un substrat du vecteur des systèmes de capture hépatique OATP 1B1 et 2B1. Chez les individus ayant reçu 100 mg d’asunaprevir à l’intérieur dans des capsules en gélatine molle, suivie de l’administration intraveineuse de 100 µg d’asunaprevir. marqués au carbone radioactif C14 [14 C] -asunaprevir), le volume de distribution (V_ss) est de 194 litres. La communication avec les protéines plasmatiques ne dépend pas de la dose (la plage étudiée va de 200 mg à 600 mg à la prise 2 fois par jour) et dépasse les 99%.
Métabolisme
Des études in vitro ont montré que l’asunaprevir subit un métabolisme oxydatif principalement via l’iso-enzyme CYP3A.
Enlèvement
Avec ça L'asunaprevir inchangé est la principale substance présente dans le plasma sanguin après l'administration répétée du médicament. Le métabolisme est la principale voie d'élimination de l'asunaprevir. Après administration orale de doses uniques à des volontaires en bonne santé [14 C] - asunaprévir, 84% de la radioactivité était excrétée par les intestins (principalement sous forme de métabolites, inchangée sous la forme de monaprévir à 7,5% de la dose) et moins de 1% par les reins (principalement sous forme de métabolites). L'asunaprevir et ses métabolites sont tous deux déterminés dans la bile humaine.
Après administration répétée d'asunaprevir par des volontaires sains, la demi-vie de l'asunaprevir variait de 17 à 23 heures chez les patients prenant 100 mg d'asunaprevir en gélules molles, suivis d'une administration intraveineuse de 100 μg [14 C] - asunaprevir. la clairance totale était de 49,5 l / h.
Patients avec des nuits dysfonctionnelles
Les propriétés pharmacocinétiques de l’asunaprevir ont été étudiées chez des patients sans infection par le VHC, en phase terminale et en dialyse, après utilisation de l’asunaprévir à une dose de 100 mg deux fois par jour pendant 7 jours. La valeur moyenne de l'ASC de l'asunaprevir était 10% plus basse et la Cmax était 29% plus élevée chez les patients atteints de 3PTS par rapport à ceux dont la fonction rénale était normale.
Une analyse pharmacocinétique de population de patients atteints d'hépatite C chronique présentant une insuffisance rénale légère ou modérée a montré que la clairance de la créatinine n'affectait pas les paramètres pharmacocinétiques de l'asunaprevir de manière cliniquement significative.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Les propriétés pharmacocinétiques de l'asunaprevir ont été étudiées chez des patients sans infection par le VHC présentant une insuffisance hépatique légère (grade A), modérée (grade 13) et grave (grade C) (échelle de Child-Pugh) par rapport à des patients ne présentant pas une insuffisance hépatique. Les valeurs sont Cmax. Les valeurs de l’ASC et de la Cmin de l’asunaprevir étaient significativement augmentées (respectivement 5,0, 9,8 et 32,9) chez les patients présentant une insuffisance hépatique moyenne et 22,9. 32,1 et 76,5 fois, respectivement, chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, mais comparés aux valeurs de ces paramètres chez des volontaires sains.
Patients âgés
Chez les patients âgés, la clairance de l'administration d'asunaprevir par voie orale a été modifiée. Cependant, aucun effet clinique de cette modification sur l'efficacité du médicament n'a été mis en évidence.
Paul
Une analyse pharmacocinétique de population des résultats d’études cliniques a révélé l’effet de l’iola sur le volume de distribution apparent de l’asunaprevir. Toutefois, l’ampleur de cet effet n’est pas cliniquement significative.

Indications d'utilisation

Traitement de l'hépatite C chronique chez les patients présentant une insuffisance hépatique compensée (y compris une cirrhose) dans les combinaisons suivantes d'asunaprevir:

• avec le daclatasvir chez les patients atteints du virus de l'hépatite C de génotype 1b;
• avec le daclatasvir, le peginterféron alpha et la ribavirine chez les patients atteints du génotype I du virus de l'hépatite C

Contre-indications

• Le médicament ne doit pas être utilisé en monothérapie;
• Hypersensibilité à l'asunaprevir et / ou à l'un des composants auxiliaires du médicament;
• Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère (classes de Child-Pugh B et C, 7 points ou plus) et une insuffisance hépatique décompayée;
• Utilisation simultanée avec des médicaments:
  • la clairance dont dépend fortement l'isoenzyme 2D6 (CYP2D6) du cytochrome P450 et dans laquelle des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des phénomènes graves et / ou potentiellement fatals (indice thérapeutique étroit): la flécine la propafénone, la thioridazine;
  • se mettre en place en ce qui concerne se; (Hypericum perforatum), éfavirenz, étravirine, modafinil, névirapine;
  • qui inhibent sensiblement ou modérément isoenzyme CYP3A et peut donc conduire à des concentrations accrues et une toxicité accrue asunaprevira: kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le fluconazole, le fosfluconazole, le miconazole, la clarithromycine, l'érythromycine, le diltiazem, le vérapamil, atazapavir, indiiavir, loiinavir, Le nelfnpavir, le ritonavir, le saquinavir, le darunavir, le fosamirénavir;
  • qui inhibent de manière significative les polypeptides de transport (OATR) de IB1 ou 2BI d'anions organiques et peuvent ainsi entraîner une diminution de la concentration dans le foie et une perte d'efficacité de l'asunaprevir tels que la rifampicine, la cyclosporine, le sirolimus, le gemfibrozil.
• S'il existe des contre-indications à l'utilisation de médicaments du schéma associé (daclatasvir et / ou peginterféron alpha + ribavirine) - voir le mode d'emploi des médicaments respectifs;
• Grossesse et allaitement;
• Âge jusqu'à 18 ans (l'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées).

Avec soin
Étant donné que le médicament est utilisé sous forme d'association, l'association doit être utilisée avec prudence dans les conditions décrites dans le mode d'emploi de chaque médicament faisant partie du régime (daclatasvir et / ou peginterféron alfa et ribavirine).
L'utilisation combinée du médicament Sunvepra avec d'autres médicaments peut entraîner une modification de la concentration d'asunaprevir et des principes actifs d'autres médicaments (voir la section "Interactions avec d'autres médicaments").

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Daclatasvir + Asunaprevir
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées impliquant des femmes enceintes. Lors d'études chez l'animal utilisant des doses plus élevées que celles thérapeutiques (472 fois chez la souris et 1,2 fois chez le lapin), aucune toxicité pour la reproduction du médicament n'a été détectée. L'utilisation de l'association daclatasvir (asunaprevir) pendant la grossesse est contre-indiquée. Pendant la période de traitement avec cette association, il est recommandé d'utiliser des méthodes de contraception adéquates.
On ignore si l'asunaprevir passe dans le lait maternel. Comme Asunaprevir a pénétré dans le lait maternel lors d'études chez l'animal, l'utilisation du médicament Sunvepra au cours de l'allaitement doit, le cas échéant, cesser l'allaitement.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterféron alpha + Ribavirine
L’utilisation de la ribavirine pouvant provoquer des malformations fœtales, la mort du fœtus et l’avortement, il convient donc d’exercer une prudence particulière lors de l’application d’un schéma thérapeutique comportant de la ribavirine. Il est nécessaire de prévenir le début de la grossesse chez les patientes elles-mêmes et chez les femmes dont les partenaires sexuels reçoivent le traitement indiqué. Le traitement à la ribavirine ne doit pas débuter avant que l'enfant en âge de procréer et son partenaire masculin n'utilisent au moins deux méthodes de contraception efficaces, ce qui est nécessaire à la fois pour la durée du traitement et pendant au moins six mois. complète. Pendant cette période, des tests de grossesse standard doivent être effectués. Lorsqu’on utilise des contraceptifs oraux comme moyen de prévention de la grossesse, il est recommandé d’utiliser de fortes doses de contraceptifs oraux (contenant au moins 30 µg d’éthinylestradiol en association avec de l’acétate de noréthindrone / noréthindrone).
L'étude de l'interféron dans des expériences sur l'animal a été associée à des effets abortifs, dont la possibilité chez l'homme ne peut être exclue. Par conséquent, lors de l'application du traitement, les patients et leurs partenaires doivent utiliser une contraception adéquate.

Posologie et administration

Schéma posologique recommandé
La dose recommandée de Sunvepra est de 100 mg deux fois par jour, quel que soit le repas. Le médicament doit être utilisé en association avec d’autres médicaments (voir tableau 1). de plus, au début du traitement, les médicaments Asunaprevir et Daclatasvir sont toujours utilisés simultanément. Des recommandations concernant les doses d’autres médicaments sont données dans les instructions appropriées pour un usage médical. Le traitement est recommandé pour les patients n'ayant jamais reçu de traitement pour l'hépatite C chronique, ainsi que pour les patients ayant déjà reçu un traitement inefficace.

Tableau I. Schémas thérapeutiques recommandés du médicament Sunvepra lorsqu'il est utilisé à la dose de 100 mg deux fois par jour dans le cadre d'un traitement d'association