Inhibiteur de la protéase du virus de l'hépatite C

Share Tweet Pin it

L'article est informatif. La consultation est nécessaire.

Inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C

Aujourd’hui, des experts du monde entier s’intéressent au développement de médicaments efficaces qui auraient un effet antiviral direct sur l’hépatite C. Il existe un avis selon lequel les inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C détruisent le virus. Les éléments empêchent la dégradation des protéines virales en composants structurels. Les premiers représentants d'inhibiteurs de protéase ont permis une réduction significative de la charge virale chez les patients. Leur administration à long terme était impossible en raison de l'apparition de l'effet de cardiotoxicité chez les patients. Malgré cela, le développement d'inhibiteurs de protéase n'a pas cessé depuis. À cause de cela, il existe aujourd'hui des médicaments, le bocéprévir et le télaprévir.

Les inhibiteurs de protéase et certaines de leurs caractéristiques:

- Les médicaments permettent de traiter l'hépatite chronique C.

- La maladie ne répond au traitement par aucun autre médicament antiviral.

- Inhibiteurs de protéase: le bocéprévir et le télaprévir ont fait l’objet d’essais cliniques. Les préparations ont confirmé une grande efficacité.

- Si seuls les inhibiteurs de protéase sont utilisés pour traiter l'hépatite C, le virus commence à produire des formes qui leur sont résistantes.

- Les observations cliniques de patients auxquels ont été administrés exclusivement des inhibiteurs de protéase pendant 3 à 7 mois ont donné les résultats suivants: le type de virus s'est rétabli avec le temps, mais certaines variantes résistantes persistaient comme dominantes.

- Pour éliminer un tel développement d'événements, il est nécessaire d'exclure la monothérapie avec les médicaments de ce groupe pendant plus de trois jours.

- Pour un traitement efficace de l'hépatite C, il est nécessaire d'associer des inhibiteurs de protéase à la ribavirine et aux interférons. Vous pouvez ainsi empêcher l’émergence de formes du virus résistantes aux médicaments.

- L'utilisation d'inhibiteurs de protéase entraîne des réactions secondaires: démangeaisons, maux de tête, faiblesse, nausée, anémie. Dans certains cas, des complications entraînent l’abolition du traitement par des médicaments efficaces.

- Aujourd'hui, des spécialistes du monde entier travaillent sur de nouveaux inhibiteurs de protéase. Certains d'entre eux ont montré une efficacité clinique élevée dans un certain nombre d'essais.

INHIBITEURS DE LA PROTEASE DU VIRUS DE L'HEPATITE C

Au stade actuel, dans le but de mettre au point le schéma thérapeutique le plus efficace contre l'hépatite C, plusieurs médicaments aux mécanismes d'action différents sont à l'étude, parmi lesquels il convient de mentionner les médicaments capables d'exercer un effet antiviral direct en raison de leur influence directe sur le stade de reproduction intracellulaire du virus.

On pense que les soi-disant inhibiteurs de protéase détruisent le virus, interrompant le traitement prostranslationnel en bloquant le site catalytique, c'est-à-dire en empêchant la scission de la protéine virale en composants structurels.

Les premiers représentants de ce groupe de médicaments ont permis une réduction assez rapide et significative de la charge virale chez les patients atteints d'hépatite virale C, mais leur utilisation prolongée était inacceptable en raison de l'effet de la cardiotoxicité (conséquences négatives pour le système cardiovasculaire). Le développement actif ultérieur d'inhibiteurs de protéase a conduit à l'émergence de deux médicaments tels que le bocéprévir et le télaprévir (VX-950).

Ce sont deux médicaments prometteurs qui ouvrent de nouveaux horizons dans la lutte contre le premier génotype de l’hépatite C chronique, qui est très difficile à traiter par les autres représentants de l’arsenal moderne des médicaments antiviraux. Le bocéprévir et le télaprévir ont déjà fait l’objet d’une série d’essais cliniques de grande envergure qui ont confirmé leur haute efficacité en raison de l’obtention d’une réponse virologique soutenue chez la vaste majorité des patients prenant ces médicaments.

Cependant, il convient de noter que, dans le cas de l'utilisation exclusive d'inhibiteurs de la protéase, les premières formes du virus de l'hépatite C résistant au virus ont déjà été observées littéralement au cours des deux premières semaines après le début du traitement. la dernière dose a révélé la récupération d'un virus de type «sauvage» (initial), mais néanmoins, certains variants résistants persistaient comme dominants.

Afin d'éviter une telle tournure des événements aujourd'hui, la monothérapie avec des médicaments de ce groupe pendant plus de trois jours n'est pas recommandée. La prescription combinée d'inhibiteurs de protéase avec interférons et ribavirine empêche l'émergence de variants pharmacorésistants et est désormais considérée comme un schéma thérapeutique standard utilisé dans le développement de tout médicament antiviral ayant un effet direct sur l'agent de l'hépatite C responsable de l'hépatite C.

Quant aux effets indésirables, ils peuvent provoquer des démangeaisons, une faiblesse générale, des maux de tête, des nausées, ainsi que, dans le cas de l’utilisation du bocetrivir, une anémie qui, dans certaines situations, oblige à annuler le médicament correspondant.

Le développement d'autres inhibiteurs de protéase, en particulier le TMC435350, le narlaprevir, l'ITMN-191, le BI201335 et le MK-7009, a également continué à montrer une efficacité clinique dans de nombreuses études scientifiques.

(495) 740-58-05 - traitement de l'hépatite C à Moscou et à l'étranger

FAIRE UNE DEMANDE DE TRAITEMENT

Traitement de l'hépatite C en Israël

Dans les cliniques israéliennes, l’hépatite C est traitée avec succès. La clinique pour hépatite C de l’hôpital Ichilov est la deuxième en Europe en nombre de patients de tous les pays du monde. Les essais cliniques ont lancé des essais cliniques de nouveaux médicaments, tels que l'interféron amélioré avec moins d'effets secondaires et un médicament destiné à augmenter le nombre de plaquettes chutant au cours du processus de traitement du virus.

Traitement de l’hépatite C en Allemagne avec hyperthermie

Heatheal® est une technologie médicale de pointe révolutionnaire conçue pour traiter divers cancers, le VIH / sida, l'hépatite C, l'asthme bronchique, les infections chroniques et les MST. L'unicité de la technologie réside dans son étonnante simplicité externe et ses incroyables possibilités thérapeutiques.

Les derniers inhibiteurs pour le traitement de l'hépatite C

Les médicaments oraux modernes sont des inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C qui ont un effet antiviral direct sur la cellule et bloquent la capacité des virus à se multiplier à un certain niveau de la cellule infectée. Ils ont été appliqués pour la première fois dans les pays occidentaux en 2013 après de longs essais cliniques. Les médicaments ont montré une bonne tolérance de la part des patients et une grande efficacité dans le processus de traitement.

Un des grands avantages des nouveaux types de médicaments est leur forme de libération, sous forme de comprimés, de gélules, qui est beaucoup plus pratique, plus simple et plus sûr que le traitement par des médicaments classiques, tels que la ribavirine et le peginterféron, par injection.

L’inconvénient de cette classe de médicaments fabriqués par des sociétés telles que Bristol-Myers Squibb et Gilead Sciences est leur coût élevé, qui peut atteindre plus de 80 000 dollars pour un traitement standard, d’une durée de traitement généralement de 12 semaines.

Cependant, en Égypte, en Italie, en Inde et dans certains autres pays, leurs homologues bon marché sont déjà fabriqués, de sorte que le traitement de l'hépatite C avec des inhibiteurs peut être meilleur marché au moins 80 fois.

Sovaldi et ses génériques

Comme base pour la plupart des schémas thérapeutiques pour les virus de l'hépatite B avec les génotypes des virus 1, 2, 3 et 4, un substitut meilleur marché que le médicament d'origine Sovaldi - Sofosbuvir (Sofosbuvir) est utilisé avec succès, son prix ne sera que de 1 000 dollars pour l'ensemble du cycle de traitement. Cela le distingue des moyens d'origine, dont le coût pour l'ensemble du cycle est de 84 000 $. À ce jour, il existe déjà plus de 18 analogues du médicament Sovaldi, produit sous différents noms:

  • Sofocivir;
  • MyHep;
  • Un canapé-lit;
  • Hepcee;
  • Hepcvir;
  • Twinvir et autres.

Chacun d’eux contient également 400 mg de l’ingrédient actif sofosbuvir.

Pour le traitement des patients présentant les génotypes des virus 1, 2 et 3, un traitement par inhibiteur sans interféron est utilisé, associant l'utilisation du sofosbuvir à d'autres médicaments ayant un effet inhibiteur similaire sur les virus, par exemple le daclatasvir (plus en détail sur l'association). Le degré de guérison des patients sans pathologie supplémentaire des organes internes, telle qu'une maladie du foie, atteint 90%.

En cas de maladie du foie, par exemple en cas de cirrhose, le schéma thérapeutique, qui associe le sofosbuvir au siméprévir, a fait ses preuves. Les patients avec le premier génotype de virus sont traités avec succès selon ce schéma: le pourcentage de patients ayant récupéré dans cette catégorie ne tombe pas en dessous de 90%.

Pour les patients présentant les deuxième et troisième génotypes, l'utilisation de Sofosbuvir en association avec l'interféron et la ribavirine donne d'assez bons résultats. L'efficacité de ce schéma thérapeutique pour cette catégorie de patients, ainsi que pour les patients non traités auparavant avec le premier génotype, n'est pas inférieure à 90%.

Outil combiné

L’un des médicaments les plus efficaces aujourd’hui est considéré comme le produit combiné de Harvoni apparu il ya quelques années, contenant les mêmes 400 mg de sofosbuvir, mais déjà en association avec le lédipasvir (à raison de 90 mg). Les deux substances sont conditionnées sous forme de comprimés dont le coût pour le médicament initial est de 1125 dollars par action, mais le coût des analogues existants est 100 fois moins élevé:

  • Twinvir;
  • Hepcinat LP;
  • Lediep;
  • Ledvir;
  • Ledifos;
  • Cimivir L;
  • Lisof et autres.

Harvoni est appliqué sans interféron pendant 12 semaines, tandis que le nombre de semaines de traitement peut être réduit à 8 en l'absence de cirrhose et porté à 24 s'il est observé en stock. Pour 1 et 4 génotypes du virus, l'efficacité du traitement par Harvoni dépasse 90%.

Daclatasvir et siméprévir

Le principe actif daclatasvir, enregistré en Russie sous la marque Daklins, est principalement utilisé pour le traitement des adultes atteints de tous types d'hépatite virale, en association avec d'autres médicaments.

Il existe un schéma thérapeutique combiné avec le sofosbuvir, l’interféron et l’asunaprevir. Selon ce schéma, la durée du traitement peut varier de 12 à 24 semaines, tandis que le coût minimum du cours avec les médicaments d’origine est de 45 000 $. Toutefois, les analogues disponibles existants, tels que Daclacee, MyDacla, Natdac et quelques autres, peuvent réduire le coût du traitement à 300 USD pour le cours minimum requis.

Le principe actif siméprévir, bloquant efficacement la reproduction des virus au niveau cellulaire, est enregistré en Russie sous la marque Sovriad. Il est utilisé à la fois pour le traitement de patients ayant déjà subi un traitement antérieur et pour les patients primitifs (avec et sans cirrhose). En règle générale, il est utilisé en association avec l'interféron et la ribavirine, ou en association avec d'autres inhibiteurs. Le cours minimum de thérapie avec le médicament original coûte 25 000 $.

Les médicaments précédemment utilisés tels que le télaprévir et le bocéprévir, qui étaient les premiers médicaments inhibiteurs utilisés en association à l'interféron et à la ribavirine, ont déjà été arrêtés en raison des effets indésirables constatés. C'est pourquoi, aujourd'hui, ils ne sont plus prescrits pour traiter la maladie, bien qu'ils soient encore disponibles pour ceux à qui ils ont déjà été assignés.

Stratégies actuelles de traitement de l'hépatite virale C à l'aide d'inhibiteurs de protéase et de polymérase

Myazin R.G., Emelyanov D.N. et autres

Publié dans une revue d'information scientifique: Drug Bulletin, n ° 2 (58), vol. 9, 2015, p. 26-32.

L'hépatite virale chronique C (VHC) est aujourd'hui un grave problème biomédical et social et domine l'hépatite virale. À l'heure actuelle, il y a plus de 350 millions de porteurs d'hépatite virale C dans le monde et, dans la grande majorité des cas, la maladie devient chronique [1]. L’infection par le virus de l’hépatite C se caractérise par l’apparition de maladies secondaires (cirrhose, carcinome hépatocellulaire) et de syndromes (leucopénie, dépression, etc.), qui entraînent des effets indésirables [1; 2].

Le but de cette revue est d’envisager un complexe de nouvelles thérapies antivirales (HTT) hautement efficaces, qui sont maintenant utilisées pour traiter l’hépatite C dans le monde et en Russie.

Au cours des 40 dernières années, des recherches intensives sur le traitement étiotropique de l’hépatite virale C ont été menées dans le monde et des médicaments ont été créés et étudiés pour supprimer la réplication des virus de l’hépatite et leur élimination. Actuellement, plusieurs groupes de médicaments antiviraux ayant une efficacité antivirale élevée démontrée ont été proposés: analogues interférons alpha et nucléosidiques recombinants et pégylés, qui constituaient le «schéma à deux composants» bien connu du PVT - interféron + ribavirine. Cependant, au cours du traitement, ces médicaments présentaient un pourcentage élevé d’effets secondaires. J'ai également laissé beaucoup à désirer et une réponse virologique soutenue (RVS) chez les patients présentant les premier et quatrième génotypes de l'hépatite virale C, malgré l'allongement de la durée du traitement de 6 mois à 1 an. Ainsi, avant l'utilisation en pratique clinique de nouvelles classes de médicaments antiviraux - inhibiteurs de protéase et inhibiteurs de polymérase, il s'agit du premier génotype du VHC le plus répandu en Russie, de même que le quatrième génotype du VHC a aggravé le pronostic du traitement [1; 7].

Une étude détaillée de la structure biologique du virus de l'hépatite C a permis d'isoler un certain nombre de cibles cibles - des protéines impliquées dans les mécanismes de réplication du virus. Parmi ces protéines cibles, la protéase NS3 / 4A, ainsi que les polymérases NS5A et NS5B du virus de l'hépatite C, étaient essentielles.

Les inhibiteurs de protéase NS3 / 4A constituent aujourd'hui la base du traitement étiotropique de l'hépatite virale C. La protéase NS3 / NS4A est essentielle à la réplication virale lors du traitement post-traductionnel. Les inhibiteurs de protéase pénètrent dans les cellules infectées par le virus et bloquent l'activité de l'enzyme protéase virale, empêchant ainsi la dégradation de la protéine virale en composants structurels nécessaires à la formation de nouvelles copies par le VHC.

Les inhibiteurs de polymérase agissent sur les protéines virales. La protéine NS5A est impliquée dans la réplication du VHC, en tant que composante du complexe de réplication. La suppression de son activité entraîne la suppression de l'activité du virus de l'hépatite C. L'enzyme NS5B a une structure très similaire avec tous les génotypes du VHC, ce qui en fait une cible idéale pour la pharmacothérapie. Les inhibiteurs de polymérase peuvent être divisés en deux classes: les analogues de nucléosides / nucléotides et les inhibiteurs de non-nucléosides.

Le développement d'un système de réplication sous-génomique a permis la création de médicaments à action directe destinés au traitement étiotropique du VHC.

Le début de "l'ère" des médicaments antiviraux directs, des inhibiteurs de la protéase et de la polymérase, a radicalement changé la situation en ce qui concerne les génotypes de l'hépatite C virale résistants au PVT et a fortement augmenté la RVS chez cette catégorie de patients. Aujourd'hui déjà, aux États-Unis et en Europe, plusieurs schémas thérapeutiques extrêmement efficaces contre l'hépatite C ont été approuvés pour une utilisation avec des inhibiteurs de la protéase et de la polymérase sans utilisation d'interférons ni de ribavirine. Le remplacement des médicaments du «schéma classique» par de nouveaux traitements a permis de réduire la durée du traitement, de manière significative le nombre d'effets secondaires du HTP, permettant ainsi de réaliser le traitement chez les patients atteints de cirrhose du foie et de greffe du foie [4].

La première génération de préparations du groupe des inhibiteurs de la protéase a été enregistrée en 2011. C'étaient les médicaments Viktrelis et Inviso, enregistrés en Russie.

Victrelos (Bocéprévir; MCD Pharmaceuticals, Groupe Merck) Co, USA). Le bocéprévir est un inhibiteur de la protéase NS3 du virus de l'hépatite C. Il se lie de manière covalente mais réversible à la sérine active (Ser139) de la protéase NS3 en utilisant le groupe fonctionnel alpha-cétamide, inhibant la réplication virale dans les cellules hôtes infectées par le VHC. Victrilis est utilisé pour traiter le premier génotype du VHC chronique en association avec PEG-IFN-α et la ribavirine chez les patients adultes traités pour la première fois, ou chez ceux dont le traitement était inefficace, en l'absence de fonction hépatique décompensée. Schéma thérapeutique: 4 capsules (800 mg) 3 fois par jour avec les repas. La dose quotidienne de Victralis est de 2400 mg, soit 12 capsules de 200 mg. Le médicament est associé à un double HTP à la cinquième semaine de traitement. La durée du traitement dépend de la réponse virologique aux semaines 8, 12 et 24 du HTP.

Tableau 1. Détermination de la durée du traitement par Victreis.

Patients non traités auparavant

Continuer la trithérapie jusqu'à 28 semaines

Patients non traités auparavant

Continuer la trithérapie pendant 36 semaines, puis peginterféron plus ribavirine jusqu'à 48 semaines

Patients ayant partiellement répondu à un traitement antérieur ou ayant rechuté

Continuez la trithérapie jusqu'à 36 semaines.

Patients ayant partiellement répondu à un traitement antérieur ou ayant rechuté

Continuer la trithérapie pendant 36 semaines, puis peginterféron plus ribavirine jusqu'à 48 semaines

Si le taux d'ARN du VHC du patient à la semaine 12 est supérieur ou égal à 100 UI / ml ou s'il est détecté à la semaine 24, le traitement doit être terminé [5; 6].

Inviso (Télaprévir; Janssen-Cilag International NV, Belgique). Le télaprévir est un inhibiteur de la sérine NS3 / 4A protéase du virus de l'hépatite C, nécessaire à la réplication du virus. Il est utilisé pour traiter le premier génotype du VHC chronique chez les patients adultes, y compris ceux présentant une cirrhose du foie compensée, une rechute ou un traitement, ou n'ayant pas réagi au traitement antérieur par le PVT. Schéma thérapeutique: 6 comprimés de 375 mg en 3 doses par voie orale (2250 mg par jour). Le médicament Insivo doit être prescrit en association avec PEG-IFN-α et la ribavirine au cours des 12 premières semaines de traitement. Lorsque l'ARN du VHC négatif est atteint, le traitement par interféron et ribavirine doit être poursuivi pendant 12 semaines supplémentaires. L'ARN du VHC positif aux 4e et 12e semaines de traitement, ainsi que la cirrhose du foie, le traitement par interféron et ribavirine se poursuivent pendant 36 semaines [7].

L’apparition de la «trithérapie» nous a permis d’augmenter la fréquence de la RVS chez les patients primitifs jusqu’à 79%, chez les patients à réponse nulle jusqu’à 41%, chez les patients à réponse partielle jusqu’à 61% et chez les patients en rechute à 86%. Il est extrêmement important de noter que la trithérapie a permis dans certains cas de réduire la durée du traitement de 48 à 24 semaines [5-7].

Cependant, les médicaments Viktrelis et Insivo ne peuvent pas être utilisés en monothérapie ou uniquement avec PEG-IFN-α ou uniquement avec la ribavirine. Lors de la trithérapie avec le bocéprévir et le télaprévir chez les patients, une augmentation significative de l'incidence des effets indésirables a été détectée, notamment une anémie, une éruption cutanée, des démangeaisons périanales, etc.

Les inconvénients de la trithérapie doivent également être considérés comme une durée de traitement d'au moins 48 semaines chez tous les patients avec une réponse nulle et une cirrhose du foie, ainsi que chez certains patients en rechute qui n'ont pas répondu à la trithérapie et qui doivent prendre un grand nombre de comprimés par jour.

La deuxième génération d'inhibiteurs de protéase a réduit de manière significative le dosage de la substance active, ce qui a réduit les effets secondaires et augmenté la RVS.

Sovriad (Simeprevir; Janssen-Cilag C.p.A., Italie). Le médicament est enregistré en Russie. Le siméprévir inhibe l'activité protéolytique des protéases recombinantes des génotypes 1a et 1b NS3 / 4A du virus de l'hépatite C. Sovriad en association avec PEG-IFN-α et la ribavirine est utilisé au cours des 12 premières semaines de traitement chez les patients adultes présentant le premier génotype du VHC avec maladie hépatique compensée (y compris la cirrhose du foie) qui n’avaient jamais reçu de traitement ou chez qui le traitement précédent était inefficace. Le médicament Sovriad ne peut pas être utilisé en monothérapie. Schéma thérapeutique: 1 capsule (150 mg) par voie orale une fois par jour avec les repas tous les jours pendant 12 semaines. Chez les patients qui n'avaient jamais reçu de traitement et qui présentaient une récidive, y compris des patients atteints de cirrhose du foie, il fallait poursuivre le traitement par Sovriad après 12 semaines (traitement par PEG-IFN-α et ribavirine) pendant 12 semaines supplémentaires (total la durée du HTP - 24 semaines). Chez les patients inefficaces d'un traitement antérieur (absence de réponse ou réponse partielle), y compris les patients atteints de cirrhose, après une «trithérapie» de 12 semaines avec Sovriad, le traitement par PEG-IFN-α et la ribavirine est poursuivi pendant une durée de 36 semaines (total thérapie - 48 semaines).

La fréquence de la «trithérapie» SVR avec le siméprévir se situe dans différents groupes de patients de 80 à 91% et dans le groupe présentant une cirrhose du foie - de 60 à 80%.

Olisio (Simeprevir; Medivir Pharmaceuticals, Groupe Janssen RD, Irlande). Olizio (siméprévir) est un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A. Son efficacité et sa sécurité ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique COSMOS, à laquelle ont participé des patients atteints de fibrose hépatique commune (présentant des stades de fibrose de F3 à F4 sur l'échelle МETAVIR) non traités antérieurement, ainsi que des patients n'ayant pas répondu au traitement précédent à tous les stades. fibrose (de F0 à F4 sur l'échelle МETAVIR). Cette forme de siméprévir vous permet de refuser l'administration du HTP à partir d'IFN-α et de ribavirine. Ce médicament est destiné à être utilisé en association avec l’inhibiteur de la polymérase Sofosbuvir (sofosbuvir) chez les patients adultes atteints du génotype de l’hépatite chronique C 1. Olisio est pris une fois par jour par voie orale pendant 12 semaines.

Sovaldi (Sofosbuvir; Gilead Sciences Inc., États-Unis) est un inhibiteur nucléosidique de l’ARN polymérase NS5B du virus de l’hépatite C et il est utilisé pour traiter le VHC chronique en tant que composante du traitement antiviral combiné chez les patients adultes, en inhibant la réplication du VHC. À l'heure actuelle, le sofosbuvir en association avec d'autres médicaments antiviraux fait partie des principaux schémas thérapeutiques recommandés conformément aux protocoles européens et américains de traitement du VHC, ainsi qu'aux protocoles de l'OMS. Analogs (génériques): MPI Viropack; Grateziano; Sofolanork; Sofocivir (Egypte); Hepcinat; Hepcvir; SoviHep; Virso; Resof (Inde); Hopetavir (Bangladesh). Le médicament Sovaldi (sofosbuvir) est utilisé en association avec la ribavirine, si le patient est diagnostiqué avec les génotypes du VHC 2 et 3, ou avec la ribavirine et le PEG-IFN-α, si le patient présente les génotypes du VHC 1 et 4. La dose recommandée est de 1 comprimé (400 mg) une fois par jour avec les repas.

Tableau 2. Schémas thérapeutiques avec Sovaldi chez les patients atteints du VHC.

Sofosbuvir. Traitement de l'hépatite C avec des inhibiteurs de protéase et de polymérase

En 2013, aux États-Unis et dans l'Union européenne, après de longues études cliniques, la FDA a approuvé l'utilisation des tout premiers médicaments oraux pour le traitement des inhibiteurs chroniques de l'hépatite C et des polymérases, directement dirigés contre le virus de l'hépatite C. Il est désormais possible d'acheter le sofosbuvir sur le marché mondial. apparu en 2013 sous le nom commercial Sovaldi. Les inhibiteurs ont un soi-disant effet antiviral direct, tout en inhibant (bloquant) les étapes clés de la reproduction virale intracellulaire. Par rapport aux autres médicaments, le sofosbuvir a montré une efficacité supérieure, moins d'effets secondaires et une durée de traitement de 2 à 4 fois plus courte.

Le sofosbuvir inhibe l'ARN polymérase utilisé par le virus de l'hépatite C pour copier son propre ARN. Le sofosbuvir est fabriqué par Gilead (Gilead). Jusqu'à récemment, le principal inconvénient du traitement par inhibiteur de protéase était son prix élevé - le coût du cours avec «Sovaldi», «Harvoni» et «Daklins» s'élevait à 200 000 dollars US (.). Selon diverses sources, le prix du sofosbuvir aux États-Unis se situerait entre 84 000 et 168 000 $ pour le cours, au Royaume-Uni à 35 000 £ pour le cours de 12 semaines.

Les données cliniques confirment la grande efficacité du médicament vis-à-vis des génotypes 1, 2 et 3 du virus de l'hépatite C chez les patients naïfs (non traités auparavant) et les non-répondants (patients ayant déjà reçu HTT avec d'autres médicaments et ayant ensuite subi une rechute). Le médicament peut également être prescrit aux patients atteints de cirrhose du foie et du VIH.

Une association de daclatasvir et de sofosbuvir a été étudiée: 400 mg de sofosbuvir, 60 mg de daclatasvir, une fois par jour pendant 12 à 24 semaines. Dans certains groupes, les patients ont également pris de la ribavirine. Dans certains groupes, il y avait une phase d'initiation de prise de sofosbuvir, 7 jours.

En septembre 2014, Gilead a annoncé qu'elle émettrait des licences de production pour quatre-vingt-onze pays en développement. La situation a radicalement changé en 2015, lorsque des génériques autorisés (copies) de ces médicaments fabriqués en Égypte, en Inde et au Bangladesh sont apparus sur le marché. En février 2015, le premier analogue a été publié en Égypte par Marcyrl. Le médicament MPI Viropack (ingrédient actif Sofosbuvir 400 mg) de la production égyptienne a fait ses preuves sur le marché. Le fabricant de la société pharmaceutique Marcyrl a ainsi publié le médicament Daclavirocyrl (daclatosvir 60 mg), dont l'utilisation avec le sofosbuvir est actuellement recommandée par les gouvernements européen et américain. association d'études hépatiques.

Nous représentons la société russe importatrice d'inhibiteurs de protéase et de polymérases du fabricant pharmaceutique égyptien Marcyrl Pharmaceutical Industries. Marques commerciales MPI Viropack (sofosbuvir), Daclavirocyrl (Daclatasvir) et MPI Viropack Plus (Sofosbuvir et Ledipasvir).

Les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs de la polymérase dans le traitement de l'hépatite chronique C.

Perspectives dans le traitement de l'hépatite chronique C.

Actuellement, plusieurs médicaments ayant différents mécanismes d'action sont à l'étude (immunomodulateurs, vaccins thérapeutiques, nouvelles molécules d'interféron, inhibiteurs de la réplication virale et bloquant la pénétration du virus dans la cellule). Les médicaments ayant des effets antiviraux directs qui inhibent ou bloquent les principales étapes intracellulaires de la reproduction du virus, en particulier les inhibiteurs de la protéase et les polymérases du virus, sont particulièrement intéressants.

On pense que les inhibiteurs de la protéase NS3 / 4 bloquent le clivage de la protéine virale en divers composants structurels, tandis que les inhibiteurs de la polymérase NS5B perturbent la reproduction de l'ARN viral, ce qui contribue à la destruction du virus.

Inhibiteurs de protéase

Télaprévir. Aux États-Unis, deux grandes études sur l'efficacité du télaprévir à différentes doses et combinaisons d'association d'interféron alpha 2a pégylé (pegasys) et de ribavirine (copegus) ont été résumées chez des patients non traités infectés par le génotype 1 du VHC. Dans le groupe de patients recevant le télaprevir pendant 12 semaines, en plus du pegasis et du copegus pendant 48 semaines et 24 semaines, la réponse virologique persistante était significativement plus élevée (67% et 61%) qu'avec le traitement standard avec pegasis et copegus pendant 48 semaines ( 41%). En outre, la question de la réduction du traitement des patients de génotype 1 de 48 semaines à 24 semaines est à l’étude.

Les patients atteints du virus de l'hépatite C, de génotype 1, qui ont développé une rechute de la maladie après un traitement antérieur par pegasis et copegus. La trithérapie (télaprevir pendant 12 semaines + pegasys + copegus (24 semaines)) nous a permis d'obtenir une réponse virologique persistante (51%) par rapport à un traitement répété avec pegasis et copegus (14%). De plus, une trithérapie a été utilisée pendant 24 semaines à partir de la triple semaine, légèrement moins efficace que la thérapie standard de 48 semaines, dont une trithérapie était utilisée 24 semaines (51% et 53%), respectivement.

Les résultats du traitement étaient significativement plus faibles dans le groupe de patients pour lesquels aucune réponse au traitement n’avait été notée auparavant, à savoir: le virus n'a pas disparu pendant le traitement. Avec une thérapie répétée pendant 24 semaines, dont les trois premières semaines, une trithérapie a été utilisée, une réponse virologique persistante a été observée dans 39% des cas, par rapport à une thérapie répétée avec pegasis + copegus pendant 48 semaines, dans laquelle 9% ont présenté une réponse persistante.

Cependant, de nombreux effets indésirables lors de la prise de télaprévir: nausées, vomissements, anémie entraînent une interruption prématurée du traitement (10%).

Le bocéprévir, le vaniprevir et un certain nombre d'autres médicaments font actuellement l'objet d'essais cliniques.

Inhibiteurs de polymérase

R7128 - l’analogue nucléosidique le plus étudié à ce jour dans le traitement de l’hépatite C chronique. L’utilisation de ce médicament en association avec PEG-INFA alpha-2a (pegasis) et ribavirine (copegus) chez des patients qui n’avaient pas déjà répondu au traitement était associée à la réalisation d’une réponse stable en 85-90% des cas.

Une association d'inhibiteurs de la polymérase et d'un inhibiteur de protéase est à l'étude chez les patients atteints d'hépatite C chronique infectée par le génotype 1. 14 jours après le traitement d'association chez les patients primitifs, le niveau de virémie a diminué et chez 63% un niveau indétectable de charge virale a été observé. Chez les patients sans réponse au traitement précédent, un taux indétectable a été observé dans 25% des cas. Cependant, aucun événement indésirable grave n'a été noté.

D'ici 5 à 10 ans, nous prévoyons des progrès significatifs dans le traitement de l'hépatite C chronique, associés à l'introduction dans la pratique clinique d'une nouvelle classe de médicaments supprimant directement la réplication du virus et agissant sur certaines de ses cibles. À court terme, ces médicaments seront utilisés avec les interférons pégylés et la ribavirine. Dans la plupart des études cliniques, de nouveaux médicaments antiviraux sont utilisés avec PEG-INFA alpha-2a (pegasis).

L’amélioration de la thérapie antivirale de l’hépatite C chronique en utilisant une nouvelle classe de médicaments améliorera l’efficacité du traitement, réduira éventuellement sa durée et, à l’avenir, améliorera les options de traitement d’un certain nombre de patients pour lesquels l’interféron alfa est associé à un risque élevé de développer des complications (patients atteints de cirrhose hépatique décompensée, etc.). greffes de foie et d’autres organes, avec troubles auto-immuns). Les principaux problèmes associés à l’utilisation de médicaments à effet antiviral direct sont leur profil d’innocuité et leur tolérabilité, le risque de développement de souches résistantes du virus et l’augmentation du coût du traitement.

Schémas thérapeutiques contre l'hépatite B avec inhibiteurs

Un nouvel inhibiteur hautement efficace du virus de l’hépatite C NS5A est apparu.

À l'heure actuelle, l'enregistrement d'un nouveau médicament pour le traitement de l'hépatite C chronique (velpatasvir) est en cours et a fourni de très bonnes données sur le traitement de l'hépatite C chronique par rapport aux schémas thérapeutiques standard, notamment par rapport au schéma standard de l'association sofosbuvir + ribavirine avec 2 et 3 génotypes d'hépatite C chronique.
J'aimerais vous donner des informations sur les tests de ce médicament pour les génotypes 1, 4, 5, 6 et 2, 3. À l'avenir, les tests de ce médicament appelé ASTRAL3 + devraient inclure des personnes atteintes de cirrhose de stade B et C avec différents génotypes.
Gilead a mis au point un nouveau médicament hautement efficace pour tous les génotypes du virus de l'hépatite C: 1,2,3,4,5 et 6. Ce velpatasvir est appliqué aux antagonistes du NS5A utilisés en association avec le Sofosbuvir pour traiter l'infection par le VHC. Il a passé avec succès les recherches ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3.
Ces études ont été réalisées avec deux médicaments, le sofosbuvir et le velpatasvir, chez les patients atteints d'hépatite C chronique qui n'avaient pas été traités par médicament direct et qui devaient être traités, mais aussi ceux traités ainsi que les patients atteints de cirrhose du foie.
Ces études ont été complétées en 3 phases, une étude à double insu et contrôlée par placebo, incluant des patients non traités et initialement traités avec une infection virale chronique avec les génotypes 1,2,3, 4,5 et 6 de l'hépatite C virale, y compris des patients avec une cirrhose compensée.
Etude de conception ASTRAL-1: des patients présentant des génotypes 1, 2, 4, 5 et 6 de l'hépatite C chronique ont été sélectionnés au hasard selon un rapport de 5: 1, recevant l'inhibiteur de nucléotide polymérase sofosbuvir et l'inhibiteur de velpatvir NS5A une fois par jour, en une dose fixe par jour. combinaison, comparée au placebo, pendant 12 semaines.
Étant donné la faible prévalence du génotype 5 dans la région étudiée, les patients de génotype 5 n'ont pas été soumis à une distribution aléatoire, mais ont été immédiatement identifiés dans le groupe comprenant le sofosbuvir et le velpatasvir.
Études ASTRAL-2, ASTRAL-3: il s'agit de deux études ouvertes comprenant des patients qui avaient déjà subi un traitement et qui n'avaient pas encore reçu de traitement avec les génotypes 2 et 3 du VHC, y compris des patients présentant une cirrhose indemnisée.
Dans l'étude ASTRAL-2, les patients avec le génotype CHC 2 ont été répartis au hasard et définis selon un rapport 1: 1, recevant le sofosbuvir - velpatasvir une fois par jour pour une association à dose fixe (134 patients) et le sofosbuvir + ribavirine en fonction du poids corporel (132 patients). pendant 12 semaines. Dans la seconde étude, les patients de génotype 3 recevaient une distribution aléatoire de 1: 1 du sofosbuvir-velpatasvir pendant 12 semaines (277 patients) ou de la sofosbuvir-ribavirine pendant 24 semaines (275 patients). La condition principale de l’étude est une réponse virologique persistante 12 semaines après la fin du traitement.
L'objectif principal de l'étude était d'obtenir une réponse virologique 12 semaines après la fin du traitement.
Les résultats de l'étude étaient les suivants: 624 patients atteints d'hépatite C chronique ayant reçu un traitement par sofosbuvir-velpatasvir: 34% avec CHC avaient un génotype 1a, 19% de génotype 1c, 17% de génotype 2, 19% de génotype 4, 6% de génotype 5 et 7% de génotype 6 En général, 8% des patients étaient noirs, 19% avaient une cirrhose et 32% avaient un échec préliminaire dans le traitement de la CHC. Le niveau de réponse virologique persistante chez les patients guéris par le sofosbuvir - velpatasvir était de 99% (95% de l'intervalle majeur, 98 à 99). Deux patients ayant reçu le sofosbuvir-velpatasvir, tous deux de génotype 1, ont présenté une rechute virologique.
Aucun des 116 patients ayant reçu un placebo n'a présenté de réponse virologique soutenue. Des effets indésirables graves ont été observés chez 15 patients (2%) du groupe recevant le sofosbuvir et le velpatasvir et ne faisaient pas partie du groupe placebo.
Résultats: parmi les patients atteints d'hépatite C chronique avec 2 génotypes, le niveau de réponse virologique persistante dans le groupe sofosbuvir velpatasvir était de 99% (intervalle de confiance [IC] à 95% [IC]. 96 à 100), ce qui était supérieur à 94% (IC à 95%, 88 à 97). comparativement au groupe sofosbuvir-bribavirine (p = 0,02). Parmi les patients de génotype 3, le niveau de réponse virologique persistante au groupe sofosbuvir + velpatasvir était de 95% (IC à 95%, 92 à 98), supérieur à 80% (IC à 95%, 75 à 85) par rapport au groupe sofosbuvir + ribavirine. (p 0,001). Les effets indésirables les plus fréquents dans les deux études étaient la faiblesse, des maux de tête, des nausées et l’insomnie.

Conclusions: en l'espace de 12 semaines, le sofosbuvir associé au velpatasvir donne des résultats élevés en termes de réponse virologique chez les patients initialement traités et non traités présentant les génotypes 1,2,4,5 ou 6, y compris les patients présentant une cirrhose compensée. Parmi les patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 avec ou sans traitement primaire, y compris les patients atteints de cirrhose compensée, un traitement de 12 semaines avec le sofosbuvir et le velpatasvir a entraîné une réponse virologique persistante supérieure au traitement standard de sofosbuvir et de ribavirine

Récupération chez les patients présentant une mutation - résistance aux médicaments à action directe.
Nous savons également déjà que parmi le virus de l'hépatite C, il existe de nombreuses souches mutantes du virus, par exemple dans la région NS3 NS4 NS5A NS5. Le plus simple est le dernier, mais les deux derniers sont plus compliqués, en particulier le NS5A.

Études de réponse parmi les souches de mutants résistants dans trois études ASTRAL1,2,3.

Dans ces études, des études distinctes ont été menées sur la mutation NS5A d’une souche résistante au traitement chez 257 patients sur 616 (42%). Sur ces 257 patients, 255 (99%) ont présenté une réponse virologique prolongée. Deux patients porteurs du variant résistant à la NS5A ont présenté une rechute virologique après le traitement. Un patient présentant un génotype d'infection par le VHC 1a, ayant eu une rechute, avait une option de mutation Q30R représentée par 2,6% de la population virologique, qui avait été testée au début de l'étude. Au moment de la rechute, le variant Q30R n'était pas largement représenté, mais le variant Y93N était largement représenté dans 99% de la population virale.

Le deuxième patient (avec le génotype 1c du VHC qui avait rechuté) avait un variant Q30L (dans 1,1% de la population virale totale), Q30R (dans 98,7%) et L31M (dans 99%) au début et Q30R (dans 99%), L31M. (dans 99%) et Y93H (dans 99%) au moment de la rechute. L'option de mutation Q30R a entraîné une augmentation du risque, aux concentrations efficaces de 50% (CE50) du velpatasvir avec le VHC, de génotype 1a en phase de réplication.
Des variants d'arginine (R) en position 30 de la protéine NS5A ont été présentés au début de l'étude chez 62 patients: 5 patients présentant un génotype 1; 5 avec les génotypes 2; 50 avec les génotypes 4; et 2 avec génotypes 5. Sur ces 62 patients, 60 (97%) ont présenté une réponse virologique persistante. Les variants associés à la résistance du NS5B aux inhibiteurs nucléosidiques ont été identifiés au début chez 54 des 601 patients (9%) des patients séquencés qui ont été identifiés. Le nombre de variants S282 a été identifié. Les 54 patients avaient une réponse virologique persistante.

Données obtenues du New England Journal of Medicine, auteurs: J.J. Feld, I.M. Jacobson, C. Hézode, T. Asselah, P.J. Ruane, N. Gruener, A. Abergel, A. Mangia, C.-L. Lai, H.L.Y. Chan, F. Mazzotta, C. Moreno, E. Yoshida,
S.D. Shafran, W.J. Towner, T.T. Tran, J. McNally, A. Osinusi, E. Svarovskaia,
Y. Zhu, D.M. Brainard, J.G. McHutchison, K. Agarwal et S. Zeuzem,
pour les chercheurs ASTRAL-1.
G.R. Foster, N. Afdhal, S.K. Roberts, N.Br.u, E.J. Gane, S. Pianko, E. Lawitz,
A. Thompson, M.L. Shiffman, C. Cooper, W.J. Towner, B. Conway, P. Ruane,
M. Bourlière, T. Asselah, T. Berg, S. Zeuzem, W. Rosenberg, K. Agarwal,
C.A.M. Stedman, H. Mo, H. Dvory-Sobol, L. Han, J. Wang, J. McNally, A. Osinusi,
D.M. Brainard, J.G. McHutchison, F. Mazzotta, T.T. Tran, S.C. Gordon, K. Patel,
N. Reau, A. Mangia et M. Sulkowski, pour ASTRAL-2
et chercheurs ASTRAL-3.

Ces informations sont destinées aux professionnels de la santé et des produits pharmaceutiques. Les patients ne doivent pas utiliser ces informations comme conseils ou recommandations médicaux.

L’inhibiteur de protéase a prouvé son efficacité dans la composition du schéma thérapeutique de l’hépatite C en triple traitement

Les principaux gastro-entérologues du pays ont examiné le mécanisme d'action des inhibiteurs de protéase dans le cadre de la trithérapie des patients atteints d'hépatite C chronique dans le cadre du symposium «Problèmes actuels de la gastroentérologie moderne. Lectures de connexion.

L'hépatite C a entraîné une croissance et une propagation rapides d'une maladie aussi dangereuse pour la santé que la santé et la vie en danger dans le monde. Ces 210 dernières années, plus de 210 millions de personnes ont contracté l'hépatite C dans le monde. Chaque année, 3 à 4 millions de nouveaux cas d’infections sont enregistrés. Selon l'Organisation mondiale de la santé, en Europe, environ 9 millions de personnes sont infectées par cette maladie. En Russie, il y a entre 5 et 8 millions de patients atteints d'hépatite C chronique. Dans 80% des cas d'infection, l'hépatite C devient chronique et ce n'est que dans 15 à 20% des cas qu'elle se transmet d'elle-même. L'hépatite C représente jusqu'à 70% de toutes les hépatites chroniques dans notre pays.

Un symposium réunissant des gastro-entérologues, des médecins généralistes et des pédiatres s'est tenu à Moscou, au cours duquel des experts ont discuté d'une nouvelle approche du traitement de l'hépatite C - trithérapie utilisant des inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C. Chef du département des maladies chroniques du foie de l'Institut central de recherche en gastroentérologie, professeur n Elena Vladimirovna Golovanova a parlé des approches modernes du traitement de l'hépatite C chronique, ainsi que de l'utilisation d'inhibiteurs de protéase virale en tant que troisième composant du schéma de traitement antiviral pour les patients atteints de cette maladie.

En particulier, le cycle de vie du virus de l'hépatite C (VHC) à partir du moment de sa pénétration dans la cellule jusqu'à sa réplication a été pris en compte. L'une des caractéristiques les plus frappantes du génome viral est l'existence de zones où se produisent souvent des mutations (modifications du génome), qui affectent les propriétés des protéines virales, en particulier celles de l'enveloppe, qui sont responsables de la formation d'une «face antigénique» dans les anticorps anti-VHC lancer des processus de défense immunitaire. Comme le «visage antigénique» évolue rapidement, les anticorps produits par le système immunitaire humain ne détectent pas et ne peuvent donc pas détruire le virus. En conséquence, le virus de l'hépatite C échappe au contrôle immunitaire et détruit progressivement le foie.

Et dans ce domaine, l'une des enzymes clés du cycle de vie, la protéase NS3 / 4A, est responsable de la maturation des protéines virales. De plus, cette enzyme est capable de bloquer la transmission du signal nécessaire pour déclencher la synthèse d'interférons responsables de la reconnaissance des antigènes étrangers et de la formation d'une réponse immunitaire, grâce à laquelle le corps devient sans défense contre l'exposition au virus. Et comme ce sont les protéases qui constituent la principale cible d'exposition aux médicaments antiviraux à action directe, ces derniers sont particulièrement efficaces pour lutter contre le virus.

Le télaprévir est l'un des inhibiteurs de la protéase pouvant devenir un troisième composant efficace dans le traitement de l'hépatite C de génotype 1. Le mécanisme de son action est que, en se liant à la protéase du virus de l'hépatite C, il inhibe la reproduction ultérieure du virus.

L'efficacité du télaprévir a été prouvée par des études internationales contrôlées menées en Russie et à l'étranger. Ainsi, selon les résultats de l’étude ADVANCE, une réponse virologique soutenue après une trithérapie avec du télaprevir chez des patients qui n’avaient jamais reçu de traitement a été observée dans 79% des cas (contre 46% dans le groupe témoin utilisant un placebo). Parmi les patients présentant des lésions hépatiques avancées - fibrose de pontage et cirrhose - une réponse virologique prolongée a été observée chez 63% et 71% des patients, respectivement (comparé à 35% et 38% dans le groupe contrôle, sans prescription de télaprévir).

Un avantage important de la trithérapie par rapport au schéma standard réside également dans le fait qu’elle permet de réduire de moitié la durée du traitement chez les patients qui n’ont jamais reçu de traitement. Selon les résultats de l’étude ILLUMINATE, 92% des patients ont été en mesure de suivre un traitement plus court pour une réponse virologique prolongée.

Dans le cadre de l’étude multicentrique internationale REALIZE, même dans les catégories de patients les plus difficiles qui n’avaient jamais répondu au bithérapie antivirale pour le traitement de l’hépatite C chronique et qui présentaient des lésions hépatiques avancées, un taux plus élevé d’obtention d’une réponse virologique soutenue au traitement a été détecté par rapport à la bithérapie. Ainsi, chez 73% des patients présentant une fibrose de pontage et chez 47% des patients présentant une cirrhose du foie, une disparition persistante du virus dans le corps humain a été observée.

«Les inhibiteurs de protéase représentent une nouvelle tendance dans le traitement de l’hépatite C chronique. Leur inclusion dans le schéma thérapeutique standard de l’hépatite C augmente considérablement l’efficacité du traitement, même dans les groupes de patients qui n’avaient que peu ou pas répondu au traitement. Certes, de tels résultats indiquent de bonnes perspectives pour l’application de cette stratégie », a commenté E.V. Golovanova.

Le télaprévir est inclus dans les normes internationales de traitement et son utilisation est recommandée dans le traitement d'association chez les patients atteints d'hépatite C chronique causée par le virus 1, l'un des principaux organismes mondiaux de traitement des maladies du foie, tels que l'Association européenne pour l'étude du foie (EASL) et l'American Association. pour l’étude des maladies du foie (AASLD), la Société pour les maladies infectieuses d’Amérique (IDSA), l’American College of Gastroenterology et la Table ronde nationale sur l’hépatite virale.

L'hépatite C est une maladie infectieuse du foie causée par un virus du même nom. Les patients infectés par l'hépatite C et porteurs du virus sont à l'origine du virus. L'infection se produit par le sang infecté et ses composants. L'infection est possible dans les établissements médicaux lors de la fourniture de services dentaires, via du matériel d'injection, l'acupuncture, le perçage, le tatouage, ainsi que de nombreux services dans les salons de coiffure. Dans ce cas, lors des rapports sexuels, la probabilité de contracter l'hépatite C est beaucoup moins grande qu'avec l'hépatite B.
L'hépatite C est généralement asymptomatique ou avec des symptômes mixtes. Détecté par hasard lors d'un examen sanguin avant la chirurgie, lors de tests de routine pour le suivi de la grossesse, lors d'examens physiques, de dysfonctionnement hépatique.

À propos du télaprévir
Le télaprévir est un inhibiteur direct de la protéase du virus de l'hépatite C, un antiviral direct, ajouté à l'association d'interféron alpha pégylé et de ribavirine augmente considérablement la probabilité de guérison des patients par rapport au schéma thérapeutique le plus efficace (association d'interféron alpha et de ribavirine pégylé) chez les patients présentant un génotype viral 1.

INHIBITEURS DE LA PROTEASE DU VIRUS DE L'HEPATITE C

Au stade actuel, dans le but de mettre au point le schéma thérapeutique le plus efficace contre l'hépatite C, plusieurs médicaments aux mécanismes d'action différents sont à l'étude, parmi lesquels il convient de mentionner les médicaments capables d'exercer un effet antiviral direct en raison de leur influence directe sur le stade de reproduction intracellulaire du virus.

On pense que les soi-disant inhibiteurs de protéase détruisent le virus, interrompant le traitement prostranslationnel en bloquant le site catalytique, c'est-à-dire en empêchant la scission de la protéine virale en composants structurels.

Les premiers représentants de ce groupe de médicaments ont permis une réduction assez rapide et significative de la charge virale chez les patients atteints d'hépatite virale C, mais leur utilisation prolongée était inacceptable en raison de l'effet de la cardiotoxicité (conséquences négatives pour le système cardiovasculaire). Le développement actif ultérieur d'inhibiteurs de protéase a conduit à l'émergence de deux médicaments tels que le bocéprévir et le télaprévir (VX-950).

Ce sont deux médicaments prometteurs qui ouvrent de nouveaux horizons dans la lutte contre le premier génotype de l’hépatite C chronique, qui est très difficile à traiter par les autres représentants de l’arsenal moderne des médicaments antiviraux. Le bocéprévir et le télaprévir ont déjà fait l’objet d’une série d’essais cliniques de grande envergure qui ont confirmé leur haute efficacité en raison de l’obtention d’une réponse virologique soutenue chez la vaste majorité des patients prenant ces médicaments.

Cependant, il convient de noter que, dans le cas de l'utilisation exclusive d'inhibiteurs de la protéase, les premières formes du virus de l'hépatite C résistant au virus ont déjà été observées littéralement au cours des deux premières semaines après le début du traitement. la dernière dose a révélé la récupération d'un virus de type «sauvage» (initial), mais néanmoins, certains variants résistants persistaient comme dominants.

Afin d'éviter une telle tournure des événements aujourd'hui, la monothérapie avec des médicaments de ce groupe pendant plus de trois jours n'est pas recommandée. La prescription combinée d'inhibiteurs de protéase avec interférons et ribavirine empêche l'émergence de variants pharmacorésistants et est désormais considérée comme un schéma thérapeutique standard utilisé dans le développement de tout médicament antiviral ayant un effet direct sur l'agent de l'hépatite C responsable de l'hépatite C.

Quant aux effets indésirables, ils peuvent provoquer des démangeaisons, une faiblesse générale, des maux de tête, des nausées, ainsi que, dans le cas de l’utilisation du bocetrivir, une anémie qui, dans certaines situations, oblige à annuler le médicament correspondant.

Le développement d'autres inhibiteurs de protéase, notamment le TMC435350, le narlaprevir, l'ITMN-191, le BI35 et le MK-7009, qui ont démontré l'efficacité clinique de nombreuses études scientifiques, se poursuit.

(495) 740-58-05 - traitement de l'hépatite C à Moscou et à l'étranger

FAIRE UNE DEMANDE DE TRAITEMENT

Dans les cliniques israéliennes, ils traitent avec succès l’hépatite C. L’hôpital Ichilov de la clinique de l’hépatite C est le deuxième en Europe en ce qui concerne le nombre de patients de tous les pays du monde. Les essais cliniques ont lancé des essais cliniques de nouveaux médicaments, tels que l'interféron amélioré avec moins d'effets secondaires et un médicament destiné à augmenter le nombre de plaquettes chutant au cours du processus de traitement du virus.

Heatheal est une technologie médicale révolutionnaire conçue pour traiter divers cancers, le VIH / sida, l'hépatite C, l'asthme bronchique, les infections chroniques et les MST. L'unicité de la technologie réside dans son étonnante simplicité externe et ses incroyables possibilités thérapeutiques.

Antiviraux à action directe (DAA, DAA)

Termes et concepts clés utilisés dans l'article:

Inhibiteur (lat. Inhibere - delay) - une substance qui ralentit ou empêche le déroulement de toute réaction chimique

La polymérase est une enzyme dont la fonction biologique principale est la synthèse de polymères d’acides nucléiques (ADN et ARN) au cours de la réplication virale.

Protéase - une enzyme qui décompose les protéines. La protéase est nécessaire à la séparation d'une longue chaîne protéique en ses composants lors de la réplication d'un virus.

Le génome du virus de l'hépatite C (VHC, Virus de l'hépatite C, VHC) comprend un ARN simple brin possédant 9 600 bases de nucléotides. Aux extrémités 5 'et 3' de l'ARN du VHC se trouvent des régions non traduites, comprenant environ 340 et 60 bases, qui sont importantes pour l'activité vitale et la réplication de l'ARN viral. Les gènes codant pour les protéines structurelles sont situés dans la région 5 'du génome viral et non structurels - dans la région 3'. La région 5 'du génome du virus de l'hépatite C code pour trois protéines structurelles du VHC: deux protéines d'enveloppe codées par les protéines nucléocapside El et E2 et C (noyau). La région 3 'du génome code pour les protéines non structurales NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5, NS5A et NS5B. Les protéines codées par les zones NS2 et NS4 remplissent une fonction de membrane cellulaire. La protéine NS3 est une protéase d'ARN. La protéine synthétisée par la zone NS4A remplit une fonction de stabilisation. La zone NS5B est une ARN polymérase.

Réponse virologique soutenue (RVS) - L'ARN du virus de l'hépatite C n'est pas détecté dans le sang pendant 6 mois après la prise du dernier médicament antiviral.

L’émergence de médicaments antiviraux à action directe (AAD, antiviral à action directe, AAD) est véritablement révolutionnaire.

Les premiers DAA qui ont réussi les essais cliniques et dont l'utilisation est approuvée en 2012 sont les inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C (VHC), le bocéprévir (nom commercial Victrelys) et le télaprévir (nom commercial Insivo ou Insivec) doivent être associés à l'interféron pégylé et à la ribavirine.

Les résultats des études cliniques et de l'expérience de traitement utilisant les premiers DAA enregistrés suggèrent que ces médicaments peuvent réduire de manière significative la durée du traitement et augmenter la réponse virologique prolongée (RVS) chez les patients, augmenter le taux de récupération. Leur utilisation réduit les effets secondaires d'une thérapie existante.

En avril 2012, des scientifiques de l'Université de Francfort ont rendu compte du développement et de la conduite d'une deuxième phase d'essais cliniques d'un nouveau traitement de l'hépatite C sans utilisation d'interféron.

En mars 2013, une équipe internationale de spécialistes du Canada et des Pays-Bas a annoncé des résultats prometteurs d'essais limités de Miravirsen, un inhibiteur de miR-122, un miARN spécifique du foie, que le virus de l'hépatite C doit répliquer.

Un nouveau médicament appelé Miravirsen se lie au microARN-122, le séquestre, perturbant indirectement la réplication virale. La méthode peut être largement utilisée dans le traitement de nombreuses maladies, car les microARN, en régulant l'activité des gènes, participent au développement des cancers et pas seulement des maladies. Dans le corps du patient, Miravirsen dure environ 30 jours, ce qui signifie la possibilité d’une seule injection, ce qui suffira pour un mois entier.

Le sofosbuvir appartient à la classe des inhibiteurs de l’ARN polymérase NS5B, qui inhibe la réplication du virus de l’hépatite C. Le BMS-986094 faisait également partie de cette classe de médicaments. La deuxième phase des essais cliniques portant sur la thérapie complexe de l'hépatite C du génotype 1 le plus courant avec le nouveau médicament antiviral sofosbuvir (sofosbuvir) en association avec la ribavirine sans utilisation d'interféron alpha pégylé a montré une efficacité et une sécurité maximales de ce schéma thérapeutique chez les patients au pronostic défavorable.

La combinaison de médicaments sofosbuvir et lédipasvir (sofosbuvir et lédipasvir) fait actuellement l'objet d'essais cliniques. Le traitement pendant 24 semaines a déjà montré une réponse au traitement de 95% (!) Chez les patients atteints d'hépatite C chronique (adultes).

Une autre étude, financée par la société pharmaceutique Boehringer Ingelheim, en Allemagne, teste deux médicaments expérimentaux appelés faldaprevir et deleobuvir (faldaprevir et delobuvir) contre le génotype 1 de l'hépatite C.

Des dizaines de nouveaux médicaments sont en cours de développement et certains d'entre eux sont actuellement en cours d'approbation par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Une fois approuvés, ils seront très rapidement disponibles pour les patients du monde entier.

En général, tous les AAD peuvent être classés en fonction de leur impact sur les différentes étapes du cycle de vie du VHC:

  • Inhibiteurs de la protéase du VHC - les noms de médicaments se terminant par «-virvir» incluent les médicaments développés par différentes sociétés pharmaceutiques: bocéprévir, télaprévir, siméprévir, asunaprevir, danoprevir, falapprevir, sovaprevir, ABT-450 et MK-5172, etc.
  • Inhibiteurs de la polymérase du VHC - les noms de médicaments se terminant par «-buvir» incluent les analogues de nucléosides / nucléotides, tels que le sofosbuvir, la méricitabine et l'ALS-2200 (VX-135), ainsi que les médicaments non nucléosidiques tels que le delobuvir, le sétrobuvir, le setrobuvir, l'ABT-072 et l'ABT. -333, BMS-791325 et VX-222
  • Les inhibiteurs de la NS5A - les noms de médicaments se terminant par «-asvir» - comprennent le daclatasvir, le lédipasvir et l’ABT-267.

Parmi les autres types de médicaments en cours d’essai, on peut citer le Miravirsen, un inhibiteur de micro-ARN, un candidat vaccin thérapeutique pour le VHC TG4040 et les inhibiteurs de la cyclophiline.

Peut-on dire qu'une classe est meilleure que les autres? Dans chaque classe, il existe des médicaments meilleurs ou pires en termes de puissance, de stabilité et d'effets secondaires. Des études cliniques sont en cours pour déterminer les meilleurs schémas thérapeutiques (schémas thérapeutiques) d'utilisation de ces médicaments pour différents groupes de patients.

Bien que certaines associations d'AAD donnent des résultats très prometteurs dans les études cliniques, des problèmes subsistent. Ils sont largement associés à des facteurs conduisant à une réponse au traitement moins prononcée chez certains groupes de patients.

Par exemple, l'utilisation du sofosbuvir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines permet d'atteindre un excellent niveau de RVS chez les patients traités antérieurement avec le VHC de génotype 2 et la fibrose du foie au stade initial, mais chez les patients atteints du VHC de génotype 3 et de la cirrhose, ce chiffre n'est que de 19%. Cependant, un traitement supplémentaire de 4 semaines augmente l'indicateur d'efficacité indiqué à 61%.

De plus, le sofosbuvir a systématiquement montré des résultats meilleurs chez les femmes que chez les hommes.

Il a été suggéré que la forme du gène IL28B chez un patient, affectant la réponse au traitement par interféron, serait également importante dans le cas d'associations d'AAD sans interféron.

En ce qui concerne le facteur viral, il a été prouvé qu’un virus de génotype 2 est plus facile à traiter qu’un génotype 3 et qu’un virus de génotype 1b est plus facile à utiliser qu’un virus de génotype 1a.

Lors du traitement avec les AAD, une attention particulière sera accordée à l'interaction entre les médicaments, en particulier chez les personnes atteintes de fibrose avancée ou de cirrhose.

La manifestation possible de la résistance du virus de l'hépatite C aux nouveaux AAD suscite également des inquiétudes.


Articles Connexes Hépatite