Drogues contre l'hépatite C

Share Tweet Pin it

Laisser un commentaire 424

L'hépatite est une maladie infectieuse grave affectant les cellules du foie. En raison du fait que les médecins ont inventé un traitement pour l'hépatite C, il a cessé d'être une peine de mort. Il s'agissait d'une découverte importante, car la maladie entraînait de graves complications, notamment la cirrhose et le cancer du foie. Selon les experts, environ un milliard de personnes sont aujourd'hui infectées. En raison du passage de l'infection à la forme chronique, 500 000 personnes meurent chaque jour. Par conséquent, il est important de connaître les médicaments qui peuvent sauver de nombreuses vies en aidant à guérir l'hépatite virale.

Médicaments pour l'hépatite C

Les schémas et principes de traitement de l'hépatite changent rapidement. Jusqu'à récemment, la ribavirine était traitée avec des interférons. Ces médicaments ont guéri la moitié des patients et provoqué des réactions indésirables pouvant même menacer la vie. De plus, ce traitement est considéré comme long, car pour obtenir l'effet recherché, il est nécessaire d'injecter ces drogues chaque semaine pendant un an. Aujourd'hui, il existe de nouveaux traitements plus sûrs qui peuvent guérir plus de personnes en moins de temps. Le seul inconvénient est le prix élevé des médicaments utilisés pour traiter l'hépatite.

Les préparations pour le traitement de l'hépatite C sont utilisées pour:

  • réduire l'inflammation;
  • prévenir le développement de la cirrhose ou du cancer du foie;
  • éliminer ou réduire la quantité de virus.

En plus du traitement médicamenteux, suivez un régime alimentaire comprenant un complexe de vitamines et d’autres nutriments. Mais l'auto-traitement est strictement déconseillé. Boire des pilules est nécessaire que sous la supervision d'un médecin qualifié, car le choix erroné de médicaments ne peut qu'aggraver la situation.

Le traitement de l'hépatite est un processus difficile, long et coûteux. Pour traiter cette pathologie insidieuse, il faudra beaucoup d'argent. En moyenne, avec le régime standard, le traitement passera de 1 000 à 10 000 dollars. Pour être traité avec les derniers médicaments, vous aurez besoin de 40 à 100 000 dollars pour un traitement.

Types de drogues

Les laboratoires effectuent chaque année des recherches pour améliorer les médicaments contre l'hépatite c. Pendant de nombreuses années de travail, les scientifiques ont réussi à proposer plus d’un remède efficace. Par exemple, Altevir traite avec succès non seulement l'hépatite C, mais également les maladies tumorales. En pratique médicale, ils sont largement utilisés comme schémas thérapeutiques standard à l’aide de médicaments éprouvés, ainsi que de médicaments plus récents et améliorés. Par conséquent, il existe un grand choix de médicaments utilisés pour traiter une maladie virale du foie.

Interférons simples

Les interférons constituent l’un des premiers moyens de protection contre l’agent pathogène de l’hépatite, grâce à quoi le traitement est effectué avec succès. Il est conseillé de prendre ces médicaments en association avec des antiviraux. La médecine à base d'interféron est un analogue synthétique de la protéine dont le corps a besoin. Cette protéine est une partie importante du système immunitaire, qui est libéré pour détruire l'agent pathogène. Avec lui, le corps peut surmonter de façon indépendante le mal qui cause la maladie mortelle. Comme les interférons naturels ne suffisent souvent pas, le corps a besoin d’une injection artificielle de la substance sous forme d’injections. Un de ces médicaments est Altevir. Après être entré dans le sang, le corps devient plus facile à traiter avec l'agent pathogène.

Les interférons simples présentent plusieurs inconvénients:

  • peu de temps dans le corps;
  • instabilité de la concentration sanguine;
  • destruction rapide;
  • effets secondaires graves;
  • récidives fréquentes de la maladie.

Le traitement avec l'interféron simple est le moins cher.

Interférons pégylés

Compte tenu de leurs inconvénients, les biotechnologistes ont trouvé un meilleur remède pour les interférons pégylés pour l'hépatite. Dans leur composition, ils ont une molécule supplémentaire qui reste dans le sang humain pendant une longue période et peut empêcher de manière stable la reproduction d'un agent pathogène viral. C'est un avantage indéniable qui aide à mieux gérer le virus. Un autre avantage est que ces médicaments ne sont administrés qu'une fois par semaine. Le traitement avec cet outil est plus coûteux, mais son prix est justifié par une efficacité et une sécurité accrues.

Ribavirine

La ribavirine est utilisée pour supprimer le virus de l'hépatite C. Les détails du mécanisme de son action n'ont pas encore été établis. Pour aider cette substance, buvez-la en association avec l'interféron, car cela améliore son action. La ribavirine se prend sous forme de comprimés et de gélules. Tous les génotypes du virus peuvent être traités par la méthode combinée, il est considéré comme génotopique général.

Allouer une liste de personnes traitées simultanément par interféron et ribavirine est contre-indiqué:

  • enfants jusqu'à trois ans;
  • les femmes en position;
  • les personnes ayant subi une greffe d'organe;
  • patients présentant une intolérance aux composants;
  • les personnes qui ont des problèmes avec la glande thyroïde;
  • les diabétiques;
  • personnes atteintes de maladies du coeur et des poumons.
Retour à la table des matières

Médicaments hépaprotecteurs

Le schéma thérapeutique inclut toujours des hépatoprotecteurs, qui restaurent la structure du foie, augmentent sa résistance aux facteurs externes. N'étant pas des antiviraux, ils ont un effet positif sur la fonction hépatique et accélèrent le renouvellement cellulaire. Parmi les plus populaires figurent de tels agents anti-protecteurs: "Legalon", "Kars", "Gepabene", "Hofitol", etc. Avec leur aide, la régénération cellulaire est stimulée, l'activité hépatique est normalisée et la résistance aux facteurs externes est accrue.

Traitement des symptômes des effets secondaires

De nombreux médicaments provoquent des réactions indésirables du corps. De plus, chez différentes personnes, ils apparaissent avec une intensité différente. Lors du traitement de l'hépatite par la méthode combinée, de nombreux effets secondaires désagréables peuvent survenir. Le tableau présente quelques recommandations pour atténuer la maladie. Avant de prendre tout médicament, vous devriez toujours consulter votre médecin.

Thérapie contre l'hépatite C

Le traitement de l’hépatite C a été une révolution dans le traitement: il est très efficace et entraîne moins d’effets secondaires et de complications. Malgré la sécurité d'un tel traitement, le plus souvent recours à la méthode conservatrice utilisant l'interféron et la ribavirine. Comment se passe le traitement, quels résultats peuvent être obtenus après le passage du HTP (thérapie antivirale)?

Thérapie antivirale

L'hépatite C est une maladie traitable, mais personne ne peut donner une chance de guérir à 100%.

La virothérapie est compliquée dans les cas suivants:

  1. Charge virale élevée.
  2. Le premier génotype du virus.
  3. Mutation du gène du virus de l'hépatite C
  4. Âge supérieur à 40 ans.
  5. La présence de cirrhose ou de cancer du foie au début du PVT.

Le traitement en présence d’hépatite C vise à prévenir la progression de la maladie et la multiplication du virus, en réduisant le risque de complications et de lésions hépatiques graves.

Dans le cancer du foie, la chimiothérapie doit être utilisée pour arrêter la multiplication des cellules cancéreuses. L’essence de la chimiothérapie réside dans le fait qu’une solution spéciale est injectée par voie intraveineuse, ce qui arrête la croissance de la tumeur. Mais il convient de noter que la chimiothérapie peut déclencher le développement de l'hépatite. C'est pourquoi le traitement de l'hépatite en présence d'un cancer du foie est presque impossible, car vous ne pouvez pas arrêter la croissance des cellules cancéreuses.

Traitement à l'interféron

Il y a eu d'énormes changements dans le schéma HTP standard. Initialement, les patients ont été traités avec un interféron alpha unique. En raison du grand nombre d'effets secondaires, la thérapie d'association avec l'interféron alpha et la ribavirine a commencé à être utilisée.

Avec le développement de la technologie, l’interféron alfa pégylé a été utilisé à la place de l’interféron alpha.

Grâce à l'amélioration du schéma thérapeutique, le nombre de cas de guérison a beaucoup augmenté. Si, avec la monothérapie à l’interféron, il était possible d’obtenir une réponse virologique stable dans 5 à 15% des cas, la probabilité de guérison avec la polythérapie était de 40% et de 63% avec l’interféron-alfazhe pégylé. Ce sont de très bons indicateurs après un traitement antiviral pour l'hépatite C.

L'efficacité du HTP dépend de l'observation par le patient de toutes les instructions du médecin. Le patient doit adhérer strictement au régime de traitement. Le cours moyen dure jusqu'à 48 semaines, après quoi il y a récupération.

L'efficacité la plus élevée après le PVT chez les patients présentant les deuxième et troisième génotypes du virus. Le traitement peut durer jusqu'à 24 semaines et la probabilité de guérison est de 95%.

Le choix des médicaments pour la thérapie antivirale combinée, la posologie et la durée du traitement dépend du génotype et de la charge virale.

Lors de l’élaboration du schéma thérapeutique, il est nécessaire de prendre en compte les caractéristiques individuelles du patient ainsi que la possibilité d’effets secondaires.

Après le PVT, des effets secondaires peuvent apparaître, tels que:

  • l'anémie;
  • dysfonctionnement thyroïdien;
  • perturbation du système nerveux;
  • faiblesse et dépression.

L'interféron en monothérapie peut même modifier la composition du sang; il n'est donc utilisé qu'en association avec la ribavirine, afin d'atténuer les effets indésirables et d'accroître l'efficacité.

Récemment, un traitement à trois composants a été mis au point, qui comprend l’interféron, la ribavirine et des antiviraux à action directe. Après une telle thérapie, les chances de récupération augmentent à 98%.

En Russie, trois médicaments agissent directement sur le virus. Ce sont le télaprévir, le bocéprevir et le siméprévir.

Ce schéma thérapeutique est utilisé dans les cas suivants:

  • augmenter l'efficacité du traitement antiviral;
  • avec rechute après un traitement réussi;
  • avec une réponse négative au HTP;
  • avec une cirrhose du foie.

Un tel traitement antiviral affecte de manière significative la qualité de vie du patient. Après et pendant le traitement, la numération sanguine se détériore considérablement. De plus, ce traitement coûte très cher.

Malgré les progrès réalisés dans le traitement de l’hépatite C sous traitement antiviral combiné, environ 70% des patients présentent le premier génotype du virus, qui est très difficile à traiter. C'est pourquoi le HTP est amélioré et complété par de nouveaux médicaments chaque année.

Traitement sans interféron

Une nouvelle direction de la thérapie antivirale est le traitement sans l'utilisation d'interféron.

Grâce à de nombreuses études, il a été possible de libérer des médicaments permettant de se débarrasser de l'hépatite C sans interféron et, dans certains cas, de la ribavirine.

La thérapie sans interféron a montré une efficacité élevée même dans les cas suivants:

  • avec le premier génotype du virus de l'hépatite;
  • en cas de cirrhose du foie;
  • sans l'utilisation de ribavirine.

Les médicaments sans interféron peuvent atteindre 99% de la réponse virologique en association avec la ribavirine, même chez les patients présentant le premier génotype du virus.

Daklins et Sunwepra sont officiellement enregistrés au Japon. Ils aident à obtenir une réponse virologique stable. La guérison a lieu dans 97% des cas, et le traitement ne dure que 12 semaines, parfois jusqu'à 6 mois.

Selon les résultats du HTP sans interféron ni ribavirine, une réponse virologique stable a pu être atteinte dans 95% des cas, même chez les patients atteints de cirrhose du foie.

La thérapie sans interféron peut être réalisée en utilisant une combinaison de médicaments à action antivirale directe:

  1. Siméprévir, lédipasvir et daclatasvir.
  2. Le médicament Vikeyra Pak, qui contient de l’ombitasvir, du paritaprévir, du ritonavir amélioré et du dasabuvir.
  3. Daklins avec Asunaprevir.

Le traitement sans interféron peut être beaucoup plus sûr et sans beaucoup d'effets secondaires. Malheureusement, une telle thérapie n'est pas autorisée dans tous les pays du monde et coûte très cher.

Malgré le petit nombre d’effets secondaires, le médecin doit prescrire un schéma HTT, qui contrôlera l’ensemble du processus de traitement. L'automédication est strictement interdite.

Traitement adjuvant

Les médicaments antiviraux ont sans aucun doute le plus grand effet sur le traitement, car ils agissent directement sur le virus et sa reproduction. Après une telle thérapie, il y aura nécessairement un résultat positif.

Mais dans la forme chronique de l'hépatite C, d'autres médicaments sont également utilisés.

  • Les hépatoprotecteurs sont utilisés comme traitement d’entretien, ils sont un moyen de normaliser les fonctions du foie et de restaurer ses cellules. Les hépatoprotecteurs n'ont pas d'effet antiviral, mais sont très efficaces pour maintenir le fonctionnement du foie et améliorer la réparation de ses cellules endommagées par le virus. Parmi ces médicaments se distinguent Essentiale, Silimar et Phosphogliv.
  • Le traitement immunomodulateur est très important dans la forme chronique de la maladie. Il aide à stimuler l'action du système immunitaire, à normaliser son travail et à éliminer les perturbations pouvant conduire au développement d'un processus auto-immun. Zadaksin, Timalin et Timogen aident à lutter plus efficacement contre l'infection.
  • Le traitement immunosuppresseur est utilisé pour supprimer les fonctions pathogènes du système immunitaire. Efficace contre l'hépatite toxique et auto-immune. Lorsque l'hépatite virale est rarement utilisée. Ces médicaments ne sont utilisés que dans les cas où le système immunitaire cause plus de dommages au foie que le virus lui-même. En cas d’inflammation grave, Prednisone Azathioprinil est prescrit

Pour obtenir le maximum d'effet après le HTP, vous devez mener une vie saine, ne pas boire d'alcool, suivre un régime et suivre toutes les recommandations du médecin.

Traitement de l'hépatite C sans ribavirine

L'hépatite virale C (VHC) est une maladie infectieuse lente qui affecte le foie. La ribavirine a été le premier médicament antiviral auquel l'agent pathogène du VHC s'est révélé sensible. La substance active de ce médicament est le même composé chimique.

Agent antiviral "Ribavirine"

Selon le répertoire "Vidal", "Ribavirine" désigne le groupe pharmacologique des médicaments antiviraux. Le médicament est inscrit au registre des médicaments de Russie sous différentes marques.
La ribavirine est fabriquée par Schering-Plough sous la marque Rebetol.

Les analogues des médicaments Rebetola sont disponibles sous les noms:
 "Ribasfer" (Cadman Pharmaceuticals, États-Unis);
 «Hepavirin» (Pharmasines, Canada);
 «Copegus» (Roche Pharmaceuticals, France);
 Ribavirin-Meduna (Meduna, Allemagne);
 ViroRib (Kusum Farm, Inde).
En Russie, le médicament est fabriqué par les sociétés pharmaceutiques Canon-Pharma, Vertex, Vector Medica et Vero-Farm.
Le médicament dont le fabricant (américain, indien ou russe) a intérêt à choisir pour le traitement de l'hépatite C doit être décidé par le médecin traitant et le patient lui-même. Les médicaments contiennent la même quantité de composé actif dans un comprimé (capsule). La politique de prix joue souvent un rôle majeur dans le choix d'un médicament.

"Daclatasvir", "Sofosbuvir" et "Ribavirine"

La ribavirine est incluse dans le schéma thérapeutique contre l'hépatite C sans interféron recommandé par l'Organisation mondiale de la santé. La combinaison de médicaments "sof + canard": "Sofosbuvir" (Hepcinat, Cimivir) et "Daclatasvir" (Natdac, DaclaHep), utilisée dans le traitement du VHC de tout génotype, a été la plus efficace. Cette association est souvent complétée par la ribavirine.

Ribavirine: Dose

Le médicament est pris par voie orale, avec de la nourriture. Dans le traitement du VHC 1, le génotype est administré à raison de 1000 à 1200 mg par jour avec des interférons. La posologie dépend du poids du patient:
• Avec un poids allant jusqu'à 75 kg - 400 mg dans la première moitié de la journée et 600 mg - dans la seconde;
Avec un poids compris entre 75 kg et 600 mg le matin et le soir.
La durée du traitement antiviral est de 24 à 48 semaines.

"Ribavirine" et alcool

Dans le traitement de "Ribavirin" devrait éviter l'alcool. En ce qui concerne la compatibilité des médicaments antiviraux et de l’alcool, il convient de noter que l’utilisation de tout alcool (vodka, vin, bière) alourdit le foie malade, qui «travaille déjà pour l’usure».

"Ribavirine": mode d'emploi

Selon le résumé de la demande, le médicament est indiqué dans le traitement complexe de l'hépatite virale C en association avec l'interféron alfa-2b (Altevir, Reaferon-Lipint) ou l'interféron pégylé (Pegasis, Algeron). Actuellement, il est également utilisé en tant que médicament auxiliaire du schéma thérapeutique sans interféron à base de sofosbuvir, de daclatasvir, de ledipasvira et de velpatasvir.
La ribavirine a différentes formes de libération: comprimés et gélules pour administration orale, flacons lyophilisés ou ampoules pour la préparation de solutions injectables.

L'utilisation de la drogue est contre-indiquée dans:

• hypersensibilité au médicament;
• grossesse;
• l'allaitement maternel;
• hémoglobinopathies (drépanocytose, thalassémie);
• insuffisance rénale chronique (avec une clairance minute de la créatinine inférieure à 50 ml);
• dépression grave (avec tendances suicidaires);
• insuffisance hépatique grave;
• cirrhose décompensée;
• hépatite auto-immune;
• Pathologies de la glande thyroïde.
Le médicament ne doit pas être prescrit pour des pathologies sexuelles hormonales (dysménorrhée chez les femmes, prostate chez les hommes). Le médicament est interdit de prendre en monothérapie. En raison de la connaissance insuffisante de l'influence sur l'organisme en croissance, le médicament n'est pas prescrit pour le traitement des enfants.

"Ribavirin": effets secondaires

Les effets secondaires du traitement à la ribavirine comprennent:
• inhibition de la fonction hématopoïétique (anémie hémolytique, leucopénie, thrombocytopénie, pancytopénie);
• augmentation de la bilirubine indirecte (associée à une hémolyse des globules rouges);
• maux de tête, troubles du sommeil;
• douleur à la poitrine, à l'estomac;
• réactions allergiques;
• bronchospasme;
• faiblesse générale.

La probabilité d'effets secondaires du traitement par la ribavirine est augmentée lorsque ce médicament est associé à des interférons - interféron alpha-2b ou peginterféron.
La plupart des symptômes indésirables lorsqu’ils sont pris par voie orale en sont déjà aux premiers stades de l’utilisation du médicament. Si les symptômes pathologiques ne disparaissent pas avec le temps et / ou n'augmentent pas, il est nécessaire d'informer le médecin traitant, qui décidera de l'ajustement de la posologie ou qui remplacera / interrompra le traitement.
Aucune étude sur l’effet tératogène sur l’embryon humain n’a été réalisée mais, dans la mesure du possible, le médicament est interdit aux femmes enceintes. Lors du traitement avec ce médicament et pendant six mois après, les femmes et leurs partenaires sexuels doivent utiliser une méthode de contraception fiable pour prévenir la grossesse.
On ignore si la ribavirine pénètre dans le lait maternel, aucune étude de cette action pharmacocinétique n’ayant été menée. Pour éviter les éventuels effets indésirables chez un jeune enfant, si vous devez prendre ce médicament, vous devez arrêter d'allaiter.
Dans la première semaine de prendre Ribavirin, il est nécessaire d'abandonner la gestion des moyens de danger accru et une voiture. Pourquoi juste la première semaine? Cela est dû à la possibilité de vertiges, de somnolence, de fatigue, qui disparaissent à la fin de la première semaine de traitement ou sont si prononcés qu'il est nécessaire d'ajuster la posologie ou d'interrompre le traitement.

Interférons et ribavirine

Le traitement de l'hépatite C avec l'association d'interféron alpha-2b («Altevir») et de «Ribavirine» n'a été efficace que chez 50% des patients. Dans le même temps, les patients se plaignaient souvent de complications prononcées d'une telle thérapie. Les complications étaient souvent si graves qu’après le traitement, presque tous les patients se demandaient comment se rétablir du traitement.
La libération d'interféron pégylé (peginterféron), une substance avec une molécule légèrement modifiée, a contribué à réduire le risque de complications graves. Le traitement avec une combinaison de peginterféron («Algeron», «Pegasys») s’est avéré plus efficace et ses effets secondaires ont été moins importants.

"Sofosbuvir" et "Ribavirine": génotypes de l'hépatite C 3

Le génotype de l'hépatite C 3 répond le mieux au traitement. Les génotypes de l’hépatite C 3 et 2 sont traités avec l’association sans Softerfuvir et Daclatasvir («Ledipasvira») sans interféron et la «Ribavirine». La durée du traitement est de 12 à 24 semaines.

Ribavirine: une recette
Le médicament dans le réseau de pharmacie doit être délivré sur ordonnance du médecin qui, conformément aux règles applicables aux médicaments sur ordonnance, doit être écrite en latin. Habituellement, la prescription n'indique pas le nom de marque du médicament, mais son principe actif. "Ribavirin" en latin est écrit comme suit: Ribavirinum.
Ribavirine pour la grippe
La première ribavirine a été publiée par la société américaine ICN sous la marque Verazol en 1975. Il a été proposé comme médicament contre la grippe et le rhume, mais ces indications d'utilisation de la ribavirine n'ont pas été approuvées par la FDA (Food and Drug Administration). La littérature scientifique contient des informations sur l'utilisation de la "ribavirine" dans les infections virales respiratoires aiguës, l'herpès, dans la FHFRS (fièvre hémorragique avec syndrome rénal).

Ribavirin: avis

Les commentaires des patients sur l'efficacité de la prescription de ribavirine pour l'hépatite C diffèrent selon le médicament (ou les médicaments) avec lesquels il a été administré. L'association ribavirine-interféron alfa-2b (Altevira) s'est révélée la moins efficace et a entraîné de nombreux effets indésirables chez les patients.
Selon les examens de patients traités par Pegasis (Algeron) et Ribavirin, il n’a été possible d’obtenir une dynamique positive qu’à la fin du traitement, pas plus tôt que dans les 24 semaines.
Les commentaires les plus positifs ont été rapportés chez des patients traités par l'association de "Sofosbuvir" (Hepcinat, Sofovir) et de "Daclatasvir", "Ledipasvir" ou "Velpatasvir" (Natdac, Ledifos, Velpanat) avec "Ribavirin". Dans le même temps, la ribavirine de différents fabricants avait la même efficacité (Canon, Vertex, Schering Plough, Astrapharm). La guérison d'un traitement à trois composants s'est produite chez 92 à 100% des patients.

La ribavirine - le premier parmi de nombreux médicaments antiviraux

La possibilité de guérison complète de l'hépatite C chronique est inaccessible depuis plusieurs décennies. Les moyens de thérapie pathogénétique n’ont eu aucun effet sur l’agent causal de cette maladie infectieuse. L'utilisation d'agents traditionnels à effet antiviral médiatisé (interférons et inducteurs d'interféron endogène) n'a pas eu d'effet significatif et prolongé, l'état du patient et les résultats des études de laboratoire ne se sont améliorés que pendant une courte période. L'ingrédient actif ribavirine pour l'hépatite C est la première version du médicament avec un effet antiviral direct.

L'infection par le VHC se termine rarement par une guérison spontanée. L'agent responsable de cette maladie infectieuse sans traitement antiviral spécifique se multiplie dans le corps humain avec une grande rapidité, formant diverses copies génétiques qui échappent à l'action de sa propre défense immunitaire antivirale. En outre, le virus de l'hépatite C, en particulier de longue durée, provoque le développement d'un déficit immunitaire prononcé, c'est-à-dire que son système immunitaire n'est pas capable de faire face à l'agent infectieux.

Les experts dans le domaine de l'hépatologie infectieuse recommandent d'utiliser la ribavirine non comme un moyen de monothérapie, mais comme l'un des composants d'un traitement antiviral complet pour obtenir une efficacité maximale.

Nous examinerons dans notre article les réponses aux questions suivantes: quelle est la prescription de la ribavirine, combien de temps faut-il prendre, auquel d'autres médicaments doivent être associés? Le traitement doit être coordonné avec votre médecin, car tout est décidé individuellement.

En bref sur le mécanisme d'action

Les instructions incluses dans l'emballage de toute ribavirine ne décrivent pas le mécanisme d'action spécifique de ce médicament. Tous ses détails ne sont pas entièrement compris.

Les sociétés pharmaceutiques produisant diverses marques de commerce de Ribavirin indiquent que cette substance est active contre certains virus à ADN et à ARN. C'est l'une des variantes des nucléosides, qui subit des transformations métaboliques dans le corps humain, à savoir la phosphorylation et la transformation par scission. Même des concentrations importantes de ribavirine n’affectent pas les mécanismes fondamentaux de l’atteinte virale, c’est-à-dire l’activité enzymatique ou le processus de réplication de l’agent pathogène.

Les capsules de ribavirine retiennent le principe actif jusqu'à son entrée dans l'intestin, c'est-à-dire que l'efficacité du dosage thérapeutique ne subit aucune perte d'efficacité sous l'influence du suc gastrique. La concentration maximale est atteinte assez rapidement - déjà 90 minutes après l'administration, la ribavirine se propage rapidement dans tous les tissus, y compris dans le foie.

Une caractéristique importante de la ribavirine est sa longue demi-vie. Même avec la prise tardive de 1 à 2 capsules, sa concentration dans le sang ne change pas de manière significative. Après l'arrêt de la prise normale, la concentration thérapeutique de ribavirine est maintenue pendant 2 à 3 semaines.

La substance et les métabolites de la ribavirine sont excrétés dans l'urine et les selles. Toute version du médicament pénètre dans tous les liquides biologiques du patient, y compris le lait maternel, les sécrétions vaginales et le sperme, qui doivent être pris en compte lors du traitement de patientes en âge de procréer.

Un ajustement de la posologie de la ribavirine n'est nécessaire que dans des cas exceptionnels, dont le processus d'élimination est considérablement perturbé, par exemple en cas d'insuffisance rénale grave.

Composition et formes posologiques de la ribavirine

La principale substance active de la ribavirine est la ribavirine elle-même. Tous les autres composants sont nécessaires pour assurer la stabilité de cette substance. Le dosage du médicament original et du générique est le même - 200 mg. Seule la dose choisie individuellement pour un patient donné, qui dépend du poids de son corps, diffère.

Le nombre de gélules par jour varie de 4 à 6. Les sociétés pharmaceutiques peuvent produire différentes quantités de gélules dans un même emballage. Son prix variera donc considérablement. Il est important de compter le nombre de gélules par jour et par semaine, car la durée du traitement antiviral pour le traitement de l'hépatite C chronique est calculée en semaines. Après cela, la politique de prix des analogues génériques et leur compatibilité avec d'autres composants du traitement devraient être étudiées.

La ribavirine n'est disponible que sous forme orale - il s'agit généralement de gélules (le médicament d'origine et de certains génériques) et rarement de comprimés (médicaments génériques bon marché de qualité médiocre). la présence d'une capsule protectrice est importante pour le maintien d'une dose thérapeutique du médicament pris. Les caractéristiques de la pharmacodynamique et de la pharmacocinétique du médicament empêchent de développer une forme injectable.

Les schémas de destination les plus courants

Boire de la ribavirine uniquement après une publicité lue sur Internet est une action inacceptable. Un régime qui a aidé un voisin peut ne pas fonctionner dans le corps même pour une personne très similaire. Avant le traitement antiviral, il est impératif de mener à bien un cycle complet d’examens: détermination qualitative et quantitative de l’ARN viral dans le sang (PCR), études biochimiques classiques (bilirubine et ses fractions, activité de AlAt, AsAt) et quelques autres (prescrites par le médecin).

Depuis plusieurs années, la ribavirine est associée à des interférons de différentes durées d’action. Le facteur principal de la quantité de capsules de ribavirine nécessaire par jour est le poids du patient. Habituellement, le calcul est effectué selon le schéma suivant:

Traitement de l'hépatite avec ribavirine et interféron

La tâche principale des mesures thérapeutiques utilisées dans les maladies infectieuses du foie - l'impact sur l'agent pathogène afin de ralentir et de maximiser la suppression de son développement. Le traitement standard comprend le traitement de l'hépatite avec la ribavirine et l'interféron. La persistance de la réponse virologique est déterminée non seulement par les caractéristiques de l'infection, mais également par le type de traitement par interféron.

Propriétés du médicament

L'interféron est une protéine autogène biologiquement active produite par l'organisme en réponse aux dommages causés par le virus. Sous l'influence de l'interféron:

  • Dans les cellules infectées, un mécanisme est lancé pour empêcher la multiplication et la propagation du virus.
  • Les cellules situées à côté de la personne infectée augmentent la résistance à l'infection et développent la capacité de supprimer l'infection.
  • Gènes activés qui protègent les cellules contre les virus
  • Stimule la fonctionnalité du système immunitaire, en particulier les processus de phagocytose et la formation d’anticorps
  • Réduit le niveau d'inflammation dans le tissu hépatique
  • Les symptômes de l'hépatite sont éliminés.

Grâce aux progrès biotechnologiques modernes, il est devenu possible de produire plusieurs types de médicaments présentant les propriétés des protéines naturelles - l'interféron alpha-2B, alpha-2A et alpha-infergen.

L’effet du traitement avec des préparations obtenues par génie génétique dépend de:

  • État général du patient
  • Patient de genre
  • Âge (optimal - jusqu'à 45 ans)
  • Durée de la maladie (pas plus de 5 ans)
  • Le niveau d'enzymes hépatiques dans le sang
  • Taux de fer dans le foie et le sang
  • Le degré de sensibilité de la déformation HCV au composant actif de l'outil
  • La présence d'excès de poids et de résistance à l'insuline.

Avec l’aide de préparations d’interféron, les hépatites aiguës et chroniques C, B, G et D sont traitées. En outre, l'efficacité pharmacologique prouvée de l'outil dans la lutte contre les cellules tumorales.

L'utilisation de l'interférothérapie est contre-indiquée chez les patients atteints de maladies du système cardiovasculaire, de cirrhose du foie, de dépendance à l'alcool et aux drogues ou souffrant de psychose.

Un rendez-vous signifie qu'une grossesse est indésirable, mais possible dans des cas particulièrement difficiles.

Spécificité des effets thérapeutiques

Dans le cas de l'hépatite B, le traitement à l'interféron comprend l'administration de drogues par voie intraveineuse tous les deux jours pendant six mois. Le taux hebdomadaire du médicament est de 30 millions d'UI. Dans 40% des cas, l'état des patients s'est amélioré.

Les principaux indicateurs de l'efficacité du traitement de l'hépatite sont:

  • Une augmentation de l'activité de l'ALT (alaninominotransférase) dans le sérum, ce qui indique la gravité de la nécrose tissulaire. Avec un résultat favorable du traitement, la normalisation du niveau d'ALAT se produit en un mois. Une forte baisse de l'activité des ALT peut être un signe de la maladie devenir chronique.
  • Diminution de la concentration sanguine en ADN du VHB, l'agent responsable de l'infection. La méthode de la réaction en chaîne de la polymérase permet de déterminer la qualité et l’intensité des processus pathologiques, ainsi que de prévoir le résultat du traitement.

Le type de virus de l'hépatite B est considéré comme un facteur pronostique important - son effet thérapeutique sur la forme «sauvage» de la souche permet une amélioration plus rapide des indicateurs biochimiques et virologiques par rapport au traitement de la forme négative de la maladie provoquée par l'agent pathogène «mutant».

Les conclusions sur l’efficacité du traitement par l’interféron hépatite B sont les résultats des recherches histologiques. Sous la réponse favorable du corps à la thérapie signifie la suppression des processus inflammatoires et nécrotiques dans le foie.

Dans l'hépatite D, l'interféron est prescrit à fortes doses. Le traitement recommandé est de 12 mois avec une administration quotidienne intraveineuse de 5 millions d'UI du médicament.

Caractéristiques et types de traitement par interféron

Le traitement de l’hépatite C à l’interféron diffère des mesures prévues dans d’autres formes de la maladie. Les résultats d’études internationales et d’expériences cliniques pratiques confirment l’efficacité maximale de l’effet combiné, qui applique la ribavirine et l’interféron.

Le traitement combiné est prescrit en seconde intention, lorsque l'exposition à l'interféron conventionnel n'a pas donné les résultats souhaités.

Le but de la monothérapie est justifié dans le cas d'indications individuelles - par exemple, l'intolérance du patient aux composants du médicament.

Types et propriétés des agents thérapeutiques

La ribavirine est un puissant médicament antiviral dont l’activité particulière se manifeste vis-à-vis des virus à ADN et à ARN, en particulier, qui cause l’hépatite C.

La ribavirine est un médicament composé de molécules créées artificiellement qui présentent des similitudes avec les unités biochimiques de l’ILV et de l’ADN. L'action pharmacologique du médicament est exprimée par la suppression de l'activité de reproduction des virus et la formation de mutations dans les microorganismes dépendants de l'ARN.

La combinaison des propriétés de la ribavirine et de l'interféron pégylé est la base du traitement standard de l'hépatite C.

Pegylated est appelé alpha-interféron, dont la formule contient des molécules de polyéthylène glycol. Grâce à l'amélioration de la formule, le médicament a pu rester dans le corps et fournir un effet plus efficace. Considérant que l'interféron conventionnel a un effet thérapeutique pour les 12 premières heures après l'injection, puis excrété par les reins.

Pour le traitement de l'hépatite C, on utilise l'interféron pégylé de deux types: alpha 2 B (intron) et alpha 2a (pégase).

Les types d'interféron pégylé diffèrent par la taille des molécules - ils sont plus lourds en pégase, c'est pourquoi une dose fixe de 180 µg leur est prescrite. La réception de pegintron est prescrite en fonction du poids du patient - 1,0-13,5 mcg par kg de poids.

Lorsqu'ils sont administrés une fois par semaine, les deux types de médicaments fournissent un niveau stable d'interféron dans le sang du patient.

Schémas thérapeutiques combinés

Lors du choix d'un schéma thérapeutique associant l'interféron pégylé et la ribavirine, les médecins prennent en compte les indicateurs de chaque patient. La dose moyenne de ribavirine est de 1000 mg par jour, à condition qu'elle soit administrée deux fois par jour. Avec des taux extrêmement faibles d'hémoglobine, la dose quotidienne signifie une augmentation.

La détermination de la dose quotidienne du médicament dépend également du génotype du virus de l'hépatite C. Pour les génotypes 1 et 4, le calcul de la dose est de 15 mg par kg de poids, avec les génotypes 2 et 3 à 13 mg de riabvirine par kg de poids.

En tant qu'agent supplémentaire pour la thérapie complexe avec la ribavirine, heptrong est prescrit. Hépatoprotecteur Heptrong est un antioxydant qui a un effet antitoxique sur le tissu hépatique, réduit l’inflammation et réduit le degré de symptômes de l’hépatite C.

En l'absence de réponse virologique, un deuxième traitement est prescrit pendant 6 mois.

Buts et résultats de la thérapie par interféron

L’utilisation de l’interféron dans le traitement de l’hépatite poursuit un objectif - l’interruption des processus pathologiques associés aux dommages au foie causés par le virus. Le résultat parfait est l'élimination complète de l'ARN du virus de l'hépatite C.

La condition principale pour obtenir un succès durable dans le traitement est la consommation régulière de médicaments prescrits. Avec la thérapie combinée par interféron, le succès est atteint dans 50% des cas.

Effets secondaires de la thérapie

La réception de l'interféron est souvent accompagnée d'effets secondaires du système nerveux central.

Le trouble psychopathique le plus courant est la dépression. Auparavant, l'apparition de la dépression était considérée comme l'une des principales contre-indications à la prise du médicament, en raison de l'augmentation du niveau de risque suicidaire.

Des études récentes ont montré que la prise d'antidépresseurs, associée au traitement prescrit, permettait de poursuivre le traitement avec succès.

Parmi les autres effets indésirables survenant au cours du traitement par interféron et ribavirine:

  • Détérioration générale de la santé - fièvre, maux de muscles et de tête, manque d'appétit
  • Troubles fonctionnels du système endocrinien
  • Perte de cheveux
  • Herpès, éruption cutanée, sécheresse cutanée accrue, furonculose
  • L'anémie

Toute modification de l'état de santé doit être discutée avec votre médecin pour toute correction ultérieure du schéma thérapeutique.

La rapidité d'exécution des mesures est considérée comme un élément important du succès du traitement - plus le médicament commence à être exposé à l'interféron tôt, plus il y a de chances que le développement de la maladie et son passage à la forme chronique puissent être traités de 48 à 72 semaines.

Le niveau de réduction initiale de la charge virale vous permet de prédire les chances de destruction à long terme de l'infection. Le plus favorable pour un pronostic positif est une réduction de 99% de la charge virale au cours des trois premiers mois de traitement.

La thérapie combinée utilisant l'interféron et la ribavirine réduit l'intensité de la formation de tissu conjonctif dans le foie et empêche le développement de l'oncologie. Cependant, le risque de développer des tumeurs reste élevé de nombreuses années après le traitement de l'hépatite C; par conséquent, il est recommandé à tous les patients de se soumettre régulièrement à des ultrasons.

La délivrance réussie de l’hépatite C n’est possible que dans le cas d’une attitude consciente du patient à l’égard du traitement - traitement rapide dans un établissement de santé, médication régulière, information complète du médecin traitant sur les modifications de l’état de santé et réexamens périodiques.

Le rôle de la ribavirine dans le traitement de l'hépatite C sans interféron (revue)

Combinaisons optimales d'agents oraux pour l'éradication du virus de l'hépatite C: le rôle de la ribavirine


Christophe Hezode 1, Jean-Pierre Bronowicki 2

1 Département d'hépatologie et de gastroentérologie, Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Université Paris-Est, INSERM U955, Créteil, France; 2 Département d'hépatologie et de gastroentérologie, Centre hospitalier universitaire de Nancy, Université de Lorraine, INSERM U954, Vandoeuvre-les-Nancy, France

Résumé

Les schémas modernes entièrement oraux sans interféron garantissent la réalisation d'une réponse virologique soutenue (RVS) dans 90% des cas et peuvent réduire la durée du traitement à 12 semaines. chez la majorité des patients atteints d'hépatite C chronique, y compris les patients avec ou sans cirrhose du foie, qui n'ont pas encore été traités et qui ont déjà reçu un traitement. Il existe de nombreuses combinaisons de médicaments antiviraux à action directe (AAD) avec lesquels vous pouvez atteindre un équilibre optimal entre l'efficacité et la sécurité du traitement. Chacun de ces schémas peut être modifié en fonction de divers paramètres, notamment l'utilisation de la ribavirine (RBV). Lors de l'utilisation d'associations à base de sofosbuvir (SOF), l'utilisation de RBV est recommandée dans les situations suivantes: chez les patients infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1, préalablement traité et atteints de cirrhose ou de cirrhose décompensée, et chez les patients infectés par le génotype 1 du VHC, avec une cirrhose du foie. Dans ces situations, l'ajout de RBV réduit la durée du traitement à 12 semaines. dans la plupart des cas, ce qui entraîne une diminution de sa valeur. Il est nécessaire de clarifier la nécessité d'utiliser la RBV chez les patients atteints de cirrhose du foie et traités par SOF et du siméprévir. La RBV est recommandée dans le traitement de tous les patients infectés par le VHC de génotype 1a recevant une association de trois AAD: paritaprevir / ritonavir, ombitasvir, dasabuvir. En général, l'ajout de RBV à diverses combinaisons d'AAD augmente légèrement le risque d'anémie. Néanmoins, une anémie sévère est rarement observée et répond bien à la correction en réduisant la dose de RBV sans affecter la réalisation de la RVS.

Pratiquement parce que la RBV est un médicament peu coûteux, bien toléré lorsqu'il est associé à des schémas thérapeutiques ne contenant pas d'interféron, il reste un moyen efficace d'améliorer les schémas thérapeutiques de l'hépatite C et d'optimiser les résultats de leur utilisation.

© 2015 Association européenne pour l'étude du foie.

Mots clés: ribavirine, médicaments antiviraux à action directe, sans interféron, sofosbuvir.

Abréviations: ASV - asunaprevir; APRI - aspartate aminotransférase / indice plaquettaire; DCV - Daclatasvir; VHC - virus de l'hépatite C; IFN - interféron; LDV - Ledipasvir; PegIFN - peginterféron; RBV - ribavirine; SMV - siméprévir; SOF - sofosbuvir; HFT - guanosine triphosphate; IMPDG - inosine monophosphate déshydrogénase; AAD - antiviraux à action directe; RVS - réponse virologique soutenue; CHC - hépatite chronique C.

Introduction

L'hépatite C chronique (CHC) se manifeste par une atteinte hépatique progressive pouvant conduire au développement d'une cirrhose et d'un carcinome hépatocellulaire. Selon les estimations actuelles, environ 130 à 150 millions de personnes souffrent de CHC et le taux de mortalité est de 350 000 cas par an [1, 2]. Aujourd'hui, 7 génotypes du virus de l'hépatite C (VHC) ont été identifiés, dont le génotype 1 est le plus répandu dans le monde [3].

Le sofosbuvir (SOF), un analogue de nucléotide d’uridine supprime la protéine polymérase non structurale 5B (NS5B) [4, 5] et est utilisé en association avec d’autres médicaments, notamment l’interféron pégylé (PegIFN), la ribavirine (RBV) et médicaments antiviraux à action directe (AAD). L'utilisation de schémas à base de FOS à base d'interféron entraîne une augmentation de la fréquence d'une réponse virologique prolongée (RVS) de plus de 90% dans le contexte d'une réduction de la durée du traitement (environ 12 semaines). D'autres schémas sans interféron devraient être approuvés sur la base des résultats des études de phase III, dans lesquels leur efficacité s'est révélée être la même que celle des schémas sans interféron contenant des FOS.

La thérapie combinée avec la RBV a significativement augmenté le taux de réponse au PegIFN en prévenant les rechutes [6]. La RBV était un élément important des schémas thérapeutiques à base de PegIFN incluant des inhibiteurs de protéase de première génération utilisés pour prévenir les percées ou les rechutes virologiques [7], mais les résultats d'études de phase II sur des schémas d'interféron intermédiaires à base d'AAD indiquent que l'inclusion de la RBV dans le schéma n'est pas toujours requis [8, 9]. Bien que la RBV se caractérise par une toxicité moins prononcée en l'absence de PegIFN, elle est tératogène et provoque le développement d'une anémie hémolytique. Ainsi, l'objectif de cette revue était d'identifier les groupes de patients pour lesquels des recommandations sur l'utilisation de la RBV sont maintenues dans le cadre de divers AAD déjà approuvés ou qui devraient l'être prochainement.

Le mécanisme d'action de la ribavirine

La disparition (guérison) des cellules infectées (deuxième phase de la courbe) dans le contexte du traitement antiviral se produit sous l’influence de nombreux paramètres, dont certains peuvent être modifiés pour optimiser la réponse au traitement. Ceux-ci incluent l'efficacité antivirale de la combinaison de médicaments, la durée du traitement et l'utilisation de la RBV. Ainsi, les patients présentant une lente diminution de la courbe dans la seconde phase (tels que les patients avec un génotype défavorable IL28B, la cirrhose du foie, le génotype VHC 3 ou 1a, etc.) nécessitent l'utilisation d'un schéma thérapeutique ayant une efficacité antivirale plus prononcée pendant une période appropriée. En outre, l'utilisation de la RBV peut être efficace à la fois pour réduire la durée du traitement et pour augmenter la fréquence de la RVS à une durée donnée du traitement. Ceci est dû à l'accélération de la deuxième phase de réduction de la charge virale dans le contexte de la RBV par le biais de mécanismes encore non identifiés chez les patients qui ont réussi à supprimer efficacement la production de virus en utilisant des schémas sans interféron [10, 11].

La RBV s'est avérée provoquer un effet antiviral prononcé, modéré ou transitoire chez une proportion significative de patients la recevant en monothérapie [10-14]. De plus, dans le contexte de la monothérapie RBV, une diminution du taux d'alanine aminotransférase dans le sérum a été observée, ce qui ne dépendait pas de l'activité antivirale du médicament [12-14]. Un certain nombre de mécanismes possibles de suppression directe de l'ARN polymérase virale par la préparation sont suggérés. Cependant, l'effet antiviral modéré de la monothérapie RBV in vivo rend peu probable cette hypothèse (suppression directe de l'ARN polymérase). Il a été suggéré que l'activité antivirale de la RBV est due à l'épuisement du stock intracellulaire de guanosine triphosphate provoqué par la suppression de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMFDG) sous l'action du médicament. Cependant, d'autres inhibiteurs spécifiques puissants de IMFDG, utilisés seuls ou en association avec RBV ou IFN, n'ont pas d'effet significatif sur la réplication du VHC chez les patients atteints d'hépatite C chronique. Cela suggère que la suppression de IMPDG n'est pas liée à l'activité antivirale de la RBV [15]. Chez les patients infectés par le VHC recevant une RBV, le concept de propriétés mutagènes de la RBV a également été étudié, conduisant à la mise au point d’une «catastrophe d’erreurs», c’est-à-dire à une perturbation de la distribution des variants mutants chez les quasi-espèces et à l’émergence d’une génération de populations virales non viables. Dans le même temps, des résultats contradictoires ont été obtenus. Néanmoins, une étude a récemment été réalisée dans laquelle l'analyse des mutations induites par le RBV a été réalisée à l'aide d'une méthode de séquençage profond hautement sensible. Dans cette étude, il a été constaté que la RBV exerce un effet mutagène sur le VHC en induisant une substitution de nucléotide, ce qui peut expliquer l'activité antivirale de la RBV [12]. Mais la mutagenèse induite par RBV n'explique pas le développement d'une réponse biochimique. Enfin, l'hypothèse selon laquelle la RBV peut agir en tant que facteur stimulant la voie de signalisation de l'IFN en augmentant l'induction de gènes stimulés par l'IFN n'a pas été confirmée in vivo [14]. Ainsi, la discordance entre la réponse antivirale et biochimique à la RBV suggère que celle-ci peut agir par le biais de divers mécanismes. Dans ce cas, l'effet antiviral direct du médicament est en partie dû à ses propriétés mutagènes, et l'effet biochimique indirect est obtenu grâce à un mécanisme inconnu.

L'effet de la RBV sur l'efficacité du traitement chez les patients sans cirrhose du foie infecté par le VHC de génotype 1

Circuits à base de sofosbuvir

In vitro, une activité pangénotypique prononcée de la SOF contre le VHC (génotypes 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a) a été démontrée à des concentrations inhibant de 50% la réplication virale, soit de 0,014 à 0,11 µmol. Des études in vitro utilisant des combinaisons de médicaments ont mis en évidence une interaction additive entre SOF et IFN. Pour une combinaison de SOF et de RBV, seules des synergies mineures ont été trouvées. Cependant, dans l’étude de phase II d’ELECTRON, les 10 patients infectés par les génotypes 2 et 3 du VHC qui n’avaient jamais été traités et qui avaient reçu un traitement SOF + RBV pendant 12 semaines ont atteint la RVS à la 24e semaine (UVO24). Les 10 autres patients précédemment non traités et infectés par les génotypes 2 et 3 du VHC ont reçu une SOF en monothérapie pendant 12 semaines et seulement 6 d'entre eux ont atteint la RVS24. Dans ce groupe, une réponse rapide a été obtenue chez les 10 patients et un taux indétectable d'ARN du VHC a été observé à la 4ème semaine de traitement, qui a persisté pendant toute la période de traitement restante. Quatre patients ont présenté une rechute après la fin du traitement [16]. Malgré la signification statistique limitée de l'étude, en raison de la petite taille de l'échantillon, les résultats soulignent le rôle important de la RBV dans la prévention des rechutes et le maintien de la réponse antivirale.

Sofosbuvir et ribavirine

Une étude indépendante a évalué l'efficacité de SOF en association avec RBV pendant 24 semaines. chez les patients non traités précédemment et infectés par le VHC de génotype 1. Dans la seconde partie de l'étude, 50 patients ont été divisés en ordre aléatoire dans des groupes recevant du SOF en association avec RBV, administrés soit en fonction du poids corporel, soit à une faible dose de 600 mg / jour.. Le taux de RVS24 était de 68% chez les patients pour qui la RBV avait été prescrite en fonction du poids corporel et seulement 48% chez les patients ayant reçu une faible dose de RBV [17]. Cependant, étant donné le faible rapport efficacité / coût, l’utilisation de cette stratégie chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 n’est pas recommandée.

Sofosbuvir et Ledipasvir

Dans 3 études de phase III, l'efficacité de l'association de SOF avec le lédipasvir (LDV) (inhibiteur de NS5A) avec et sans RBV (1000 mg / jour chez les patients pesant moins de 75 kg et 1 200 mg / jour chez les patients pesant 75 kg ou plus ) dans différents groupes de patients infectés par le VHC de génotype 1 (Tableau 1). Il est important de noter que ces études n’ont pas eu le pouvoir suffisant pour comparer les réponses à l’utilisation de schémas thérapeutiques avec et sans RBV ou sans efficacité du traitement pendant 12 et 24 semaines. Chez les patients non traités antérieurement sans cirrhose infectés par le VHC de génotype 1, le schéma SOF + LDV pendant 8 semaines. était aussi efficace que le schéma SOF + LDV avec une RBV de 8 semaines. et un schéma SOF + LDV pendant 12 semaines. La fréquence de la RVS était respectivement de 94 vs 93 vs 95% [18]. Chez les patients non traités précédemment avec ou sans cirrhose du foie infecté par le VHC de génotype 1, le schéma SOF + LDV a été administré pendant 12 semaines. était aussi efficace que le schéma SOF + LDV avec une RBV de 12 semaines. et le schéma SOF + LDV ou SOF + LDV + RBV pendant 24 semaines. (99 vs 97 vs 98 vs 99% respectivement). Chez les patients sans cirrhose, l'ajout de RBV n'a eu aucun effet sur la RVS [19]. La troisième étude a évalué l'efficacité des mêmes schémas thérapeutiques que dans les 2 premières études, mais chez des patients avec ou sans cirrhose du foie qui avaient déjà reçu un traitement. La fréquence de la RVS était similaire dans le contexte des schémas avec RBV (96 et 99% respectivement 12 et 24 semaines) et sans elle (94 et 99% respectivement 12 et 24 semaines). Chez les patients sans cirrhose, l'utilisation de RBV n'a pas affecté la RVS [20]. Sur la base de ce qui précède, on peut utiliser SOF et LDV sans RBV chez les patients sans cirrhose du foie infecté par le VHC de génotype 1.

Sofosbuvir et Daclatasvir

Le daclatasvir (DCV) est un puissant inhibiteur pangenotypique de la NS5A doté d'une activité antivirale contre les génotypes 1 à 6 du VHC [21], qui est utilisé en association avec les FOS pour le traitement de la CHC. L’efficacité de cette association (SOF + DCV) avec et sans RBV (1 000 mg / jour chez les patients pesant moins de 75 kg et 1 200 mg / jour chez les patients pesant 75 kg ou plus) a été étudiée principalement chez les patients non atteints de cirrhose du foie virus de génotype 1. Les patients dans un ordre randomisé ont été divisés en groupes qui ont reçu SOF + DCV avec et sans RBV pendant 12 semaines. (82 patients non traités auparavant) ou 24 semaines. (41 patients ayant précédemment eu un échec thérapeutique avec le télaprévir ou le bocérévir en association avec l'IFN et le RBV). Chez les patients non traités précédemment, le taux de RVS12 était respectivement de 100 et 95% dans les groupes SOF + DCV et SOF + DCV + RBV. Dans le groupe de patients chez lesquels des échecs virologiques étaient précédemment enregistrés lors du traitement par inhibiteurs de protéase, la fréquence de la RVS12 était respectivement de 100 et 95% dans les groupes SOF + DCV et SOF + DCV + RBV [22]. Dans une cohorte de patients incontrôlés en pratique clinique réelle, le taux de SVR4 était de 100% chez 20 patients atteints de fibrose sévère (mais sans cirrhose, le stade de la fibrose était exposé à des marqueurs non invasifs) infectés par le VHC de génotype 1, recevant SOF + DCV sans RBV pendant 12 semaines. [23] En raison du petit nombre de patients recevant ce schéma thérapeutique, il est impossible de tirer des conclusions définitives quant à l'efficacité de l'ajout d'une RBV. Cependant, ces résultats préliminaires indiquent qu'il n'est pas nécessaire d'ajouter la RBV à cette combinaison.

Sofosbuvir et siméprévir

Dans l’étude COSMOS, l’efficacité de la combinaison de SOF et de siméprévir (SMV), un inhibiteur de protéase, avec ou sans RBV pendant 12 ou 24 semaines. a été évalué chez des patients sans fibrose sévère infectés par le VHC de génotype 1 qui n’avaient jamais reçu de traitement ou n’avaient pas répondu au traitement précédent. L'UVO12 a été atteinte chez 98 (91%) des 108 patients ayant reçu une VAR et chez 56 (95%) des 59 patients n'ayant pas reçu de VBR. Le taux de RVS12 était similaire quel que soit l'état du traitement antérieur (38 [95%] des 40 patients n'ayant pas reçu de traitement au préalable contre 116 [91%] des 127 patients n'ayant pas obtenu de réponse antérieure) et de la durée du traitement (77 [94%] des 82 patients). après 12 semaines de traitement vs 77 [91%] des 85 patients après 24 semaines de traitement). Ni la RBV ni la durée du traitement n’avaient un effet clair sur la fréquence de la RVS chez les patients infectés par le VHC avec le polymorphisme Gln80Lys au début de l’étude. Il y avait une fréquence élevée de RVS chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a, indépendamment de la présence du polymorphisme de Gln80Lys au début de l'étude et chez les patients infectés par le VHC de génotype 1b [24]. Ces résultats ont été confirmés lors d'un essai clinique de phase III auquel ont participé des patients sans cirrhose du foie [25]. Ainsi, l’ajout de RBV ne semble pas augmenter l’efficacité du traitement chez les patients sans fibrose sévère, quel que soit le statut du traitement précédent ou du sous-type du VHC. Cette association peut être recommandée comme schéma thérapeutique sans RBV chez tous les patients infectés par le VHC de génotype 1, en particulier chez les patients sans cirrhose du foie.

Schémas de paritaprévir

Le schéma AbbVie comprend une association de paritaprevir (anciennement ABT-450) / ritonavir et d'ombitasvir (anciennement ABT-267) à doses fixes dans le cadre d'une forme posologique unique et de dasabuvir (anciennement ABT-333) (3-DAA) avec une RBV administrée en fonction du poids corps (1 000 mg / jour chez les patients pesant moins de 75 kg et 1 200 mg / jour chez les patients pesant 75 kg ou plus) ou sans ce poids. Le paritaprévir, un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A du VHC ayant une capacité de concentration nanomolaire in vitro, est administré simultanément à de faibles doses de ritonavir (paritaprevir / ritonavir), un inhibiteur du CYP3A4 qui, en soi, ne possède pas d'activité antivirale. Ombitasvir est un inhibiteur du VHC NS5A capable d’afficher des concentrations picomolaires in vitro et le dasabuvir est un inhibiteur de la polymérase NS5B du VHC capable d’exprimer des concentrations nanomolaires in vitro. Dans 4 études de phase III, nous avons étudié l'efficacité du schéma 3-DAA dans différents groupes de patients infectés par le VHC de génotype 1, y compris des patients sans cirrhose du foie n'ayant jamais reçu de traitement et des patients sans cirrhose ayant déjà reçu un traitement par PegIFN et RBV (Tableau 2) [Tableau 2]. 26-29]. Il est important de noter que ces études n’avaient pas assez de puissance pour comparer les réponses au traitement avec et sans RBV.

Un patient 631 sans cirrhose, infecté par le VHC de génotype 1 et non traité auparavant, a participé à une étude contrôlée par placebo. Dans cette étude, sur le fond de la thérapie selon le schéma 3-DAA + RBV pendant 12 semaines. Il y avait une fréquence élevée d'UVO12 égale à 96,2% (455 sur 473). Cet indicateur était presque identique chez les patients infectés par les génotypes du VHC 1a (95,3%; 307 sur 322) et 1b (98%; 148 sur 151) [26]. Sur la base de ces données, 2 grandes études de phase III ont été développées pour évaluer l'effet de la RBV en association avec le 3-DAA utilisé pendant 12 semaines. sur l'efficacité et la sécurité du traitement chez les patients sans cirrhose du foie infecté par le VHC de génotype 1a ou 1b n'ayant jamais reçu de traitement [27]. Dans ces études, des taux élevés d’UVO12 ont été obtenus, correspondant à 99,5 (209 sur 210) et 99,0% (207 sur 209) chez des patients infectés par le VHC de génotype 1b, avec et sans addition de RBV, respectivement [27]. Cela suggère que la RBV n'augmente pas le taux de réponse chez les patients infectés par le VHC de génotype 1b, ce qui leur permet d'utiliser un schéma thérapeutique autre que le RBV. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a, une fréquence élevée de RVS a été observée avec ou sans utilisation de la RBV (97%; 97% sur 100) et sans celle-ci (90,2%; 185 sur 205). Dans le groupe non-RBV, une incidence plus élevée d'échecs virologiques a été observée (7,8 vs 2,0%) [27]. La différence entre les groupes suggère que la RBV améliore l'efficacité du traitement chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a, ce qui permet de recommander le schéma thérapeutique 3-PAP + RBV en tant que méthode de traitement optimale pour ces patients.

Dans une étude contrôlée par placebo à laquelle participaient des patients ayant déjà reçu un traitement et à qui on avait prescrit du 3-DAA + RBV pendant 12 semaines, le taux de RVS12 était de 96,3% (286 sur 297). La fréquence des échecs virologiques était presque la même chez les patients infectés par les génotypes 1a et 1b du VHC: 2,9 (5 sur 173) et 1,6% (2 sur 123), respectivement [28]. Le taux de RVS12 était similaire quel que soit le statut du traitement antérieur: 95,3 (82 sur 86), 100 (65 sur 65) et 95,2% (139 sur 146) chez les patients qui ont développé une rechute, les patients qui avaient une réponse partielle et ne atteindre la réponse, respectivement. Sur la base de ces données, l'avantage de l'inclusion de la RBV dans le schéma 3-DAA a été évalué uniquement chez des patients infectés par le VHC de génotype 1b sans cirrhose ayant déjà reçu un traitement par PegIFN et RBV. Ces patients ont été répartis au hasard en groupes qui ont reçu un traitement selon le schéma 3-DAA pendant 12 semaines. avec ou sans RBV [29]. Dans le groupe qui n'a pas reçu de RBV, le taux de SVR12 était de 100% (91 sur 91), ce qui n'était pas moins que dans le groupe qui avait reçu de la RBV (97%; 85 sur 88). Il n'y a pas eu d'échec virologique pendant le traitement. Régime avec 3-PDP pendant 12 semaines. est suffisant pour obtenir une réponse optimale au traitement chez les patients sans cirrhose de génotype 1b infectés par le VHC qui avaient déjà reçu un traitement par PegIFN et RBV. Sur la base de ce qui précède, le schéma avec 3 AAD sans RBV pendant 12 semaines. est le meilleur traitement pour les patients infectés par le VHC de génotype 1b. Son utilisation est accompagnée d'une éradication élevée du VHC. Les patients infectés par le VHC de génotype 1a doivent donner une dose complète de RBV afin de maximiser les chances d’éradiquer le virus.

Schémas thérapeutiques à base de daclatasvir

Pour le traitement de l'hépatite C chronique, le DCV a été administré avec du SOF et en association avec d'autres AAD. Dans une étude de phase II randomisée et ouverte, l'efficacité des schémas thérapeutiques de 12 et 24 semaines, y compris de faibles doses de DCV (30 mg / jour) + SMV (inhibiteur de la protéase NS3, 150 mg / jour) avec ou sans RBV (1 000 mg / jour chez des pesant moins de 75 kg et 1 200 mg / jour chez les patients pesant 75 kg ou plus), chez les patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1, généralement non atteints de cirrhose du foie [30]. Parmi les patients atteints du génotype 1b du VHC, 84,9 et 74,5% des patients non traités précédemment et 69,6 et 95,0% des patients n'ayant pas répondu à un traitement antérieur ont obtenu une UVO12 avec DCV + SMV sans RBV et RBV respectivement. La durée de la réponse n’a pas eu d’effet significatif sur sa fréquence. L'ajout de RBV au schéma DCV + SMV n'a également eu pratiquement aucun effet sur les taux d'UVO12: chez les patients non traités précédemment, il n'y avait pas d'augmentation de la fréquence de RVS12 en présence de RBV, alors que dans un sous-groupe plus petit de patients n'ayant pas répondu au traitement précédent, le taux de RVS12 n'était pas supérieur. RBV fond était plus élevé. Parmi les patients atteints du VHC de génotype 1a, l'utilisation du schéma posologique DCV + SMV avec RBV a entraîné une réponse dans 66,7% des cas chez les patients non traités antérieurement et inefficace chez les patients n'ayant pas répondu au traitement précédent [30].

L'asunaprevir (ASV) est un inhibiteur de la protéase NS3 actif contre les génotypes 1, 4, 5 et 6 in vitro [31]. Lors d'une évaluation clinique préliminaire de l'association DCV + ASV, des taux élevés de RVS ont été obtenus chez des patients infectés par le VHC de génotype 1b. Cependant, l'efficacité relative au génotype 1a était limitée [32]. À cet égard, dans le cadre d’une vaste étude clinique de phase III, l’innocuité et l’efficacité de l’utilisation d’une association orale DCV + ASV sans RBV pendant 24 semaines ont été étudiées. chez les patients infectés par le VHC de génotype 1b (y compris les patients atteints de cirrhose du foie) qui n’avaient pas déjà reçu de traitement, qui n’avaient pas répondu au traitement antérieur par PegIFN + RBV ou qui présentaient des contre-indications médicales à l’utilisation de PegIFN + RBV et / ou avaient ce régime plus tôt. La fréquence de la RVS dans cette étude allait de 82% chez les patients qui n'avaient pas encore répondu au traitement à 91% chez les patients qui n'avaient pas encore reçu de traitement. L'un des inconvénients de cette étude est l'absence d'un groupe dans lequel la RBV serait ajoutée au schéma thérapeutique. Il est possible que l'ajout de RBV augmente l'efficacité du traitement dans les sous-groupes de patients présentant le taux de RVS le plus faible sur le fond de ce schéma à deux composants [33]. Il est intéressant de noter que la nomination de DCV et ASV avec PegIFN et RBV pour 24 semaines. était accompagné d’un taux élevé de RVS12 (98,9%) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1b qui n’avaient pas obtenu de réponse au traitement précédent. Cela indique l'avantage d'un traitement supplémentaire dans ce groupe de patients difficiles à traiter [34].

La combinaison de trois médicaments antiviraux dotés d'un mécanisme d'action différent contribue également à augmenter la barrière de résistance et peut augmenter l'efficacité du traitement. À cet égard, la combinaison entièrement orale du DCV, de l'ASV et du beklabuvir (BMS-791325), un inhibiteur non nucléosidique de la polymérase situé dans la région du "pouce", a été testée avec succès (fréquence UVR12 à 92%) dans une étude de phase II [35]. Sur la base des résultats obtenus, une étude de phase III a été développée pour évaluer l'efficacité de cette association entièrement orale sans RBV chez des patients sans cirrhose du foie infectés par le VHC de génotype 1 qui n'avaient pas encore reçu de traitement. Globalement, le CRR12 a atteint 91% des patients. Dans le même temps, une fréquence plus élevée de RVS a été observée chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a par rapport au génotype 1b (100 vs 85–90%), ce qui indique la nécessité d'étudier l'efficacité du schéma thérapeutique contenant le RBV chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a [36]. Cependant, pour des raisons de sécurité, Bristol-Myers Squibb a récemment décidé de ne pas enregistrer cette combinaison auprès des administrations de médicaments des États-Unis (FDA) et de l'Europe (EMEA).

Effet de la RBV sur l'efficacité du traitement chez les patients atteints de cirrhose du foie infectée par le VHC de génotype 1

Circuits à base de sofosbuvir

Sofosbuvir et Ledipasvir

Efficacité de l'utilisation du schéma SOF + LDV avec ou sans RBV (1 000 mg / jour chez les patients pesant moins de 75 kg et 1 200 mg / jour chez les patients pesant 75 kg ou plus) pendant 12 ou 24 semaines. a été évalué chez des patients non traités antérieurement et infectés par le VHC de génotype 1, avec ou sans cirrhose du foie. Chez les patients atteints de cirrhose (stade F4 sur l'échelle METAVIR ou 5–6 sur l'échelle Ishak; score FibroScan> 12,5 kPa ou score Fibrotest> 0,75 et APRI> 2), la fréquence de RVS12 était de 100% dans le contexte du schéma SOF + LDV avec une RBV de 12 ou 24 semaines. et 94% au cours du traitement avec le schéma SOF + LDV pendant 12 ou 24 semaines. Cela indique un effet positif de la RBV, ainsi que le fait que le schéma SOF + LDV + RBV dure 12 semaines. est optimale chez les patients atteints de cirrhose du foie infecté par le VHC de génotype 1, non traité antérieurement (voir Tableau 1) [19]. Dans une autre étude, les mêmes 4 groupes ont été évalués avec la même définition de la cirrhose du foie que dans l'étude précédente, mais chez des patients ayant déjà reçu un traitement, avec et sans cirrhose du foie. La fréquence de la RVS était presque la même dans tous les groupes. Cependant, il était légèrement inférieur chez les patients atteints de cirrhose qui avaient reçu un traitement pendant 12 semaines. avec l'ajout de RBV (82%) et sans elle (86%), par rapport aux patients traités pendant 24 semaines. en utilisant et sans RBV (100% dans les deux groupes) (voir tableau 1) [20]. Les résultats de l'analyse des données obtenues auprès de 513 patients atteints de cirrhose inclus dans différentes études de phase II - III, dans lesquelles l'efficacité de l'association SOF + LDV a été évaluée, indiquent que l'utilisation de SOF + LDV pendant 12 semaines. peut être suffisant pour traiter les patients infectés par le VHC de génotype 1 qui n'ont pas encore reçu de traitement D'autre part, la fréquence de UVO12 dans le contexte de l'utilisation de SOF + LDV pendant 12 semaines. chez les patients atteints de cirrhose qui avaient déjà reçu un traitement, il était égal à 90%, contre 96% pendant le traitement avec le régime SOF + LDV + RBV pendant 12 semaines. et 98–100% lors de l’utilisation de SOF + LDV pendant 24 semaines, avec ou sans RBV [37]. Ainsi, le schéma SOF + LDV + RBV sur 12 semaines est probablement la méthode de traitement la plus efficace et la plus rentable pour les patients traités antérieurement avec une cirrhose du foie infectée par le génotype 1 du VHC. Cette hypothèse est également corroborée par les résultats de l'étude SIRIUS, qui l'efficacité de l'application du schéma SOF + LDV + RBV pendant 12 semaines. et combinaisons de SOF + LDV pendant 24 semaines. chez les patients atteints de cirrhose du foie infecté par le VHC de génotype 1, qui n'avaient pas atteint la réponse précédente au traitement par des inhibiteurs de protéase de première génération (dans les deux groupes, le taux de RVS12 était de 95%) [38]. Malheureusement, cette étude n'a pas évalué l'efficacité d'un régime SOF + LDV avec RBV pendant 12 semaines. Taux de CRR12 chez 20 patients infectés par le VHC de génotype 1 présentant une cirrhose (stade B sur l’échelle de Child-Pugh) dans le contexte de l’utilisation de SOF + LDV pendant 12 semaines. n'était que de 65% [39]. Dans une autre étude, l'efficacité du régime SOF + LDV avec RBV pendant 12 semaines. par rapport à l'efficacité du même schéma pendant 24 semaines. chez des patients infectés par le VHC de génotype 1 avec une cirrhose (stades B et C à l'échelle Child-Pugh) [40]. Les données obtenues récemment dans une cohorte non contrôlée dans la pratique actuelle indiquent que ce régime est utilisé pendant 12 semaines. avec RBV (164 patients) et sans RBV (21 patients) chez des patients atteints de cirrhose hépatique décompensée infectée par le VHC de génotype 1, ont abouti à la réalisation de la RVS dans 86 et 81% des cas, respectivement [41]. Une légère augmentation de l'efficacité dans le groupe RBV peut être en faveur de son administration chez les patients atteints du VHC de génotype 1. Ainsi, l'utilisation de RBV peut raccourcir la durée du traitement à 12 semaines. chez les patients atteints de cirrhose du foie qui ont déjà reçu un traitement antérieur. Son utilisation est recommandée chez les patients atteints de cirrhose décompensée. La conclusion générale est probablement que l'ajout de la valeur RBV au schéma SOF + LDV attribué pendant 12 semaines vous permet d'augmenter la fréquence de la RVS.

Sofosbuvir et Daclatasvir

Dans un essai clinique de phase II, le nombre de patients atteints de cirrhose du foie était extrêmement limité, l'efficacité d'un traitement plus court (12 semaines) n'a pas été évaluée chez les patients qui avaient précédemment échoué lors de l'utilisation d'inhibiteurs de protéase. Cela indique que le rôle potentiel de la RBV n'est pas clairement établi et que des données supplémentaires provenant d'études cliniques ou de cohortes réelles sont nécessaires [22]. L'efficacité de l'application du schéma SOF + DCV pendant 12 et 24 semaines. avec ou sans RBV a été étudié sur la base de données obtenues dans une cohorte importante en pratique clinique réelle, incluant des patients atteints de cirrhose (le diagnostic était posé sur la base de marqueurs non invasifs) infectés par le VHC de génotype 1. Cette étude n'a pas été contrôlée et le choix du schéma thérapeutique a à la discrétion du médecin. À cet égard, il est difficile de tirer certaines conclusions concernant l’utilisation de la RBV et la durée optimale du traitement dans cette population. Cependant, le taux de RVS4 était de 76,5 (26 sur 34), 100 (9 sur 9), 94 (203 sur 216) et 98,3% (59 sur 60) chez les patients traités avec ce schéma avec RBV et sans pendant 12 semaines et chez les patients ayant reçu le même traitement pendant 24 semaines, respectivement [23]. Sur la base de données préliminaires, on peut conclure que la RBV peut réduire la durée du traitement à 12 semaines. dans cette population. Cependant, des données supplémentaires sont nécessaires sur les patients recevant SOF + DCV avec une RBV de 12 semaines. L’efficacité de ce schéma thérapeutique a été évaluée chez 45 patients atteints de cirrhose du foie décompensée infectée par le VHC de génotype 1, inclus dans une étude de phase III non contrôlée. La dose initiale de RBV était de 600 mg par jour. Cette dose a été augmentée à 1000 mg par jour en fonction du taux d'hémoglobine et de la fonction rénale. La fréquence globale de SVR12 était de 82%. Le traitement n'a pas été aussi efficace chez les patients présentant des stades de cirrhose A et B (> 90%) et un stade C (F3, ou Ishak> 4 ou FibroScan? 14,6 kPa). Dans les analyses de sous-groupes, il a été constaté que la différence de fréquence de SVR12 entre les sous-groupes traités pendant 12 et 24 semaines était principalement due à la réponse différente chez les patients de génotype 1a qui n’avaient pas atteint la réponse précédente au traitement. Ces données sont corroborées par le fait que le sous-type du virus et l’absence de réponse au traitement précédent ont été identifiés comme des facteurs prédictifs de l’UVO12. Les patients atteints de cirrhose du foie, qui n'avaient pas de réponse préalable au traitement, ont présenté une RVS12 dans 86,7% et 95,2% des cas avec un traitement pendant 12 et 24 semaines. respectivement. Ainsi, chez les patients de génotype 1a qui n’avaient pas répondu plus tôt au traitement, le taux de RVS12 était de 80% (40 sur 50) au cours du traitement pendant 12 semaines. et 93% (39 sur 42) ont été traités pendant 24 semaines. Dans tous les autres sous-groupes de patients de génotype 1a, y compris les patients non traités antérieurement, ainsi que les patients présentant une réponse partielle et une rechute après un traitement antérieur, le taux de réponse variait de 92 à 100% au cours du traitement pendant 12 et 24 semaines. Parmi les patients de génotype 1b, tous les patients, sauf un, ont présenté une UVO12 au cours du traitement pendant 12 et 24 semaines. [47] Compte tenu de ces données, ainsi que des résultats obtenus chez les patients sans cirrhose du foie (voir tableau 2), il est évident qu’il n’est pas nécessaire d’évaluer l’efficacité du schéma thérapeutique sans RBV chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a. Néanmoins, le rôle de la RBV et la nécessité de son inclusion pour maximiser la fréquence de réponse chez les patients infectés par le VHC de génotype 1b, avec cirrhose du foie compensée, n’étaient pas pleinement établis dans cette étude clinique. À cet égard, l'efficacité de l'utilisation du schéma 3-DAA sans RBV dans cette population de patients a été évaluée. La UVO12 a été atteinte chez les 60 patients infectés par le VHC de génotype 1b avec une cirrhose compensée (score METAVIR> F3, ou score Ishak> 4 ou FibroScan? 12,5 kPa), y compris ceux qui n’avaient pas été traités ou traités auparavant. Patients PegIFN et RBV. Cela indique l'absence de nécessité d'ajouter de la RBV chez ces patients (voir tableau 2) [48].

Schémas thérapeutiques à base de daclatasvir

L'efficacité d'une association DCV + SMV avec ou sans RBV a été étudiée chez des patients atteints de cirrhose du foie infectée par le VHC de génotype 1b. Son utilisation était accompagnée d'une incidence plus faible de RVS12 (69,2%) par rapport aux patients sans cirrhose (82,6%). Cependant, un petit nombre de patients atteints de cirrhose pourrait être la cause de la variabilité des résultats chez différents patients. L'effet de la RBV sur l'efficacité du traitement chez les patients atteints de cirrhose dans la présente étude n'a pas été analysé en raison de leur petit nombre [30].

Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, présentant une cirrhose du foie compensée (score METAVIR F4 ou résultats FibroScan? 14,6 kPa, ou Fibrotest? 0,75 et APRI> 2) après 12 semaines. utilisation de 3-DAA avec des doses fixes de DCV, ASV, beklabuvir avec RBV (1000–1200 mg / jour) ou sans elle, le taux global de RVS12 était de 93%. Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a, avec l'ajout de la RBV, cet indicateur était supérieur de 7% chez les patients non traités précédemment et de 5% chez les patients ayant déjà reçu un traitement. En revanche, la RBV n'a eu aucun effet sur l'obtention d'une réponse chez les patients atteints du VHC de génotype 1b; Un total de 51 des 52 patients infectés par le VHC de génotype 1b ont atteint la RVS12. Bien que la différence d'obtention de l'UVO12 associée à l'utilisation de la RBV chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a soit modérée, elle suggère que l'inclusion de la RBV pourrait augmenter l'efficacité du traitement chez les patients atteints de cirrhose [49]. Le rôle de la RBV est plus difficile à déterminer car l'étude ne disposait pas de suffisamment de pouvoir pour évaluer statistiquement la contribution de la RBV aux résultats en termes d'efficacité. Aujourd'hui, le développement de cette combinaison est interrompu. Ainsi, les schémas thérapeutiques à base de DCV avec ou sans RBV ne seront pas utilisés chez les patients atteints de cirrhose du foie infectée par le génotype 1 du VHC.

L'effet de la RBV sur l'efficacité du traitement chez les patients infectés par les génotypes 2, 3 et 4 du VHC

Circuits à base de sofosbuvir

Génotype 2

Quatre études de phase III [50–52] ont montré que l’association SOF + RBV (1000 ou 1200 mg chez des patients pesant 12,5 kPa, ou Fibrotest> 0,75 et APRI> 2). Parmi les patients non traités précédemment, le taux de RVS12 était de 92% chez les patients atteints de cirrhose et de 95% sans celle-ci. Cependant, parmi les patients précédemment traités avec le VHC de génotype 3, la fréquence de la RVS était inférieure: 62% chez les patients atteints de cirrhose et 87% chez les patients sans cirrhose du foie [52]. Il faut donc poursuivre la recherche de combinaisons plus efficaces et évaluer l’effet sur l’efficacité du traitement chez les patients infectés par le VHC de génotype 3.

L'efficacité de la combinaison de SOF avec un inhibiteur de NS5A et la RBV (1 000 ou 1 200 mg / jour en fonction du poids corporel) ou sans elle a été évaluée dans plusieurs études en ouvert. Lors de l'utilisation d'une combinaison SOF + DCV avec ou sans RBV pendant 24 semaines. Le VRC12 atteint un total de 89% des 18 patients sans cirrhose infectés par le VHC de génotype 3 [22]. Plus intéressant encore, l'utilisation d'une combinaison de SOF + DCV sans RBV pendant 12 semaines. Il a été estimé chez 152 patients infectés par le VHC de génotype 3 qui n'avaient pas encore reçu de traitement sans cirrhose et avec une cirrhose compensée (METAVIR F4, FibroScan> 14,6 kPa, ou Fibrotest? 0,75 et APRI> 2). Le taux de CRR12 était de 97 (73 sur 75) et 94% (32 sur 34) chez les patients sans cirrhose qui n'avaient pas reçu et qui avaient déjà reçu un traitement, respectivement. Cependant, chez les patients atteints de cirrhose du foie (63%), ce chiffre était inférieur: 58 (11 sur 19) et 69% (9 sur 13) chez les patients n'ayant pas reçu et ayant reçu un traitement, respectivement [54]. Dans une étude de cohorte non contrôlée en pratique clinique réelle, l'efficacité du traitement selon le schéma SOF + DCV pendant 12 semaines a été confirmée. chez les patients infectés par le VHC de génotype 3, sans fibrose hépatique sévère [55]. Ces résultats suggèrent que SOF + DCV peut être appliqué pendant 12 semaines chez les patients atteints du VHC de génotype 3 sans cirrhose. sans RBV. Au contraire, il est nécessaire d'évaluer l'effet positif potentiel de la RBV chez les patients atteints de cirrhose. Chez les patients atteints de cirrhose décompensée inclus dans le programme visant à augmenter la disponibilité des soins médicaux, la fréquence de la RVS12 était similaire chez ceux ayant reçu SOF + DCV avec et sans RBV (respectivement 70 et 71%). Néanmoins, il est impossible de tirer des conclusions définitives sur la base des résultats obtenus dans cette cohorte (l'ajout de la RBV a été effectué à la discrétion du médecin traitant et seuls 7 patients ont été inclus dans le groupe non RBV) [41]. L'efficacité de la combinaison de SOF + DCV avec RBV (prescrite en fonction du poids corporel) et sans elle pendant 12 et 16 semaines. est actuellement à l'étude chez des patients infectés par le VHC de génotype 3 présentant une fibrose sévère ou une cirrhose compensée (ClinicalTrials.gov, n ° NTC02319031). L'optimisation des résultats du traitement chez les patients atteints de cirrhose du foie peut inclure une augmentation de la durée du traitement (jusqu'à 24 semaines) avec ou sans addition de RBV. Les données préliminaires obtenues dans une cohorte réelle non contrôlée indiquent apparemment une augmentation de l'efficacité du traitement (UVO4 88%) chez les patients atteints de cirrhose avec une augmentation de la durée du traitement à 24 semaines. Il n'est actuellement pas possible d'évaluer le rôle potentiel de la RBV dans cette population avec une telle durée de traitement [55]. Un schéma optimal associant l'utilisation de SOF + DCV et la nécessité d'ajouter la RBV chez les patients atteints de cirrhose du foie infectée par le VHC de génotype 3 fait l'objet d'études ultérieures.

L'efficacité de la combinaison SOF + LDV avec RBV et sans elle pendant 12 semaines. a été évalué chez 51 patients infectés par le VHC de génotype 3, non traité antérieurement. Un taux plus élevé de RVS12 a été observé chez les patients recevant une RBV par rapport aux patients n'ayant pas ajouté de RBV au schéma de traitement (100 vs 64%, respectivement) [39]. Néanmoins, il a été constaté que la présence de cirrhose peut réduire la fréquence de la RVS chez les patients atteints du VHC de génotype 3 recevant SOF + LDV avec une RBV pendant 12 semaines. Ainsi, le taux de RVS12 était de 73% chez 22 patients atteints de cirrhose précédemment traités, contre 89% chez 28 patients sans cirrhose traités antérieurement [56]. L'efficacité du schéma SOF + LDV pendant 12 semaines. a augmenté avec l’ajout de RBV chez les patients atteints de cirrhose décompensée, mais est resté significativement inférieur à l’efficacité du schéma SOF + DCV avec ou sans RBV [41]. De même, l'ajout de RBV a augmenté le taux de RVS12 chez des patients infectés par le VHC de génotype 3 qui avaient déjà été traités pour une cirrhose et qui recevaient un traitement par SOF + GS-5816 (un inhibiteur de NS5A de deuxième génération) pendant 12 semaines. (88 vs 96%) [57]. Sur la base de ce qui précède, l'utilisation de la RBV semble être obligatoire chez les patients atteints de cirrhose du foie infectée par le VHC de génotype 3 et recevant un traitement de courte durée avec une association d'AAD.

Génotype 4

Dans une étude ouverte dans laquelle 21 patients infectés par le VHC de génotype 4, avec ou sans cirrhose, n'ayant pas reçu et ayant déjà reçu un traitement, le taux de RVS12 était de 95% après 12 semaines. Traitement SOF + LDV [58]. Ceci, apparemment, indique l'absence de nécessité d'ajouter la RBV à ce groupe de patients. Cependant, pour tirer certaines conclusions, la présence de résultats supplémentaires obtenus lors d'études cliniques et de cohortes réelles est nécessaire. En combinant les résultats avec les données obtenues chez des patients infectés par le VHC de génotype 1, il reste nécessaire d'évaluer le rôle de la RBV dans le schéma SOF + LDV, en particulier chez les patients atteints de cirrhose infectée par le VHC de génotype 4.

Le paritaprévir / ritonavir et l'ombitasvir (schéma 2-DAA) sont également caractérisés par l'effet antiviral contre le génotype 4 du VHC [59]. Efficacité de l'utilisation du 2-PDP avec ou sans RBV (selon le poids corporel) pendant 12 semaines. a été étudié dans le cadre d’une étude de phase II, à laquelle ont participé des patients infectés par le VHC de génotype 4, qui n’avaient pas de cirrhose et n’avaient jamais reçu de traitement. L’UVO12 a été atteinte chez tous les patients recevant une RBV (42 sur 42) et 90,9% des patients (40 sur 44) chez lesquels la RBV n’a pas été ajoutée. Les échecs étaient principalement dus à des causes virologiques (1 - percée, 2 - rechutes et 1 - abandon de l'observation), ce qui indique que la RBV augmente la probabilité de RVS dans cette population. Sur la base de ces données, le schéma 2-PDPA avec RBV (selon le poids corporel) pendant 12 semaines. a été utilisé chez des patients sans cirrhose infectés par le VHC de génotype 4, déjà traités auparavant. Tous les patients (42 sur 42) ont atteint UVO12, ce qui suggère que le schéma 2-DAA avec une RBV pendant 12 semaines. est la méthode de traitement optimale pour tous les patients sans cirrhose infectés par le VHC de génotype 4. Actuellement, l’efficacité du schéma thérapeutique 2-DAA avec RBV chez les patients atteints de cirrhose compensée est en cours d’évaluation (ClinicalTrials.gov, n ° NCT02265237).

Impact de la RBV sur la sécurité du traitement

Dans l'onglet. 3 résume les événements indésirables les plus fréquents survenus au cours de l'utilisation de SOF / LDV pendant 12 semaines. avec l'ajout de RBV (1000 ou 1200 mg / jour, selon le poids corporel) ou sans elle. L'ajout de RBV augmentait les risques de fatigue, d'insomnie, d'irritabilité et d'anémie. Cependant, aucun cas d'anémie grave (taux d'hémoglobine inférieur à 85 g / l) n'a été rapporté. L'anémie a été facilement corrigée en réduisant la dose de RBV sans affecter la réalisation de la RVS. L’étude SIRIUS a été conçue de manière à permettre une comparaison informelle de l’incidence des effets indésirables entre les patients atteints de cirrhose du foie et recevant un placebo, SOF + LDV + RBV (selon le poids corporel) et SOF + LDV. En général, l'incidence des effets indésirables était élevée (> 80%) et similaire dans les trois groupes. Dans le groupe SOF + LDV + RBV, la fréquence des maux de tête était inférieure à celle du groupe placebo et la fréquence de la fatigue était inférieure à celle du groupe SOF + LDV. La plupart des modifications pathologiques des paramètres de laboratoire des grades III à IV ont été observées dans le contexte de l'utilisation du placebo. Un patient (1%) a développé une anémie (hémoglobine inférieure à 85 g / l) au cours de la période de traitement actif, qui a nécessité une transfusion sanguine. Aucun des patients ne s'est vu prescrire d'agent stimulant l'érythropoïèse [38]. D'autre part, les résultats combinés des essais cliniques de phase III suggèrent que l'utilisation d'un schéma à base de SOF + LDV améliore la qualité de vie et améliore les autres résultats évalués par les patients, quel que soit le stade de la lésion du foie, et que la réduction la plus significative de la qualité de vie a été associée. utilisant RBV [60]. En général, l'addition de RBV, administrée en fonction du poids corporel, au schéma thérapeutique contenant du sofosbuvir, est sans danger et bien tolérée chez les patients atteints de cirrhose.

Dans l'onglet. 4 présente des phénomènes indésirables, apparaissant le plus souvent dans le contexte de l'application du schéma 3-DAA. La plupart des patients ont développé au moins un événement indésirable, mais dans la plupart des cas, leur gravité était légère. La fréquence des événements indésirables graves et des phénomènes ayant entraîné l’interruption du traitement était faible en recherche, mais elle était numériquement plus élevée chez les patients atteints de cirrhose du foie. Les événements indésirables survenant dans 5% des cas ou moins lors de l'utilisation du schéma thérapeutique 3-DAA et RBV (selon le poids corporel) par rapport au placebo ont été considérés comme associés à l'utilisation d'antiviraux. Ces phénomènes comprenaient la fatigue, les nausées, les démangeaisons, l'insomnie, l'asthénie et l'anémie. L'incidence de ces effets indésirables était généralement plus faible dans le groupe non RBV. Dans l'ensemble, l'incidence des effets indésirables chez les patients avec et sans cirrhose était similaire. Une augmentation transitoire de la bilirubine totale (principalement due à des effets indirects) a été provoquée par la suppression de OATP1B1 (un polypeptide de transport des anions organiques 1B1) et de OATPB3 (un polypeptide de transport des anions organiques 1B3) par du paritoprevir, ainsi que par une hémolyse induite par RBV. L'hyperbilirubinémie était moins fréquente chez les patients traités avec la 3-DAA sans RBV par rapport aux patients ayant ajouté la RBV à ce schéma, ce qui suggère qu'elle était associée à l'utilisation de la RBV. Une anémie de degré II (hémoglobine inférieure à 100 g / l) a été enregistrée chez 6% des patients sans cirrhose traités selon le schéma à 3 DAI avec RBV pendant 12 semaines et chez 7 et 11% des patients atteints de cirrhose et traités selon le schéma 3-DAA pendant 12 et 24 semaines. respectivement [47]. Anémie III (hémoglobine inférieure à 80 g / l) rarement apparue. La diminution du taux d'hémoglobine a été principalement corrigée en réduisant la dose de RBV, ce qui n'a pas affecté la réalisation de la RVS. Les cas d'anémie enregistrés au cours des essais cliniques étaient généralement considérés comme associés à l'utilisation de la RBV, car l'utilisation d'un 3-PDPT sans RBV ne provoquait pas d'anémie.

L'utilisation de la RBV: le ratio risque / bénéfice

La décision d’ajouter la RBV doit être prise pour chaque patient séparément, en tenant compte de l’équilibre risques-avantages: augmentation de l’efficacité et réduction de la durée du traitement par rapport à la détérioration du profil de sécurité et de la qualité de vie, principalement en raison du développement de l’anémie. La plupart des patients reçoivent un traitement excessif en raison de l'ajout de la RBV, car il est impossible de sélectionner des patients sur la base de données de base différentes qui ont absolument besoin de ce médicament. La gravité des dommages au foie peut jouer un rôle. Un lien entre les résultats du test FibroScan et l'efficacité du traitement est également supposé [43]. Un autre facteur pourrait être la présence initiale de souches virales résistantes aux inhibiteurs de la NS5A. Chez les patients atteints de cirrhose traités avec le schéma SOF + LDV, il a été constaté que, avec ces options, l’ajout de la RBV permettait d’obtenir une fréquence de RVS plus élevée que pendant le traitement sans RBV, mais en l’absence de ces options, les valeurs de RVS avec RBV étaient les mêmes. sans lui [61]. Malheureusement, l'étude de la résistance ne peut pas être réalisée et recommandée pour tous les patients atteints de cirrhose du foie. Un moyen d'améliorer le rapport risque / bénéfice consiste peut-être à déterminer plus précisément la dose optimale de RBV lorsqu'elle est associée au 3-DAA. En règle générale, dans ce cas, la dose de RBV calculée pour être utilisée dans le cadre du traitement par PegIFN + RBV est utilisée. L'utilisation d'un schéma contenant des FOS ou de schémas avec 2-DAA ou 3-DAA avec de faibles doses de RBV (600 ou 800 mg par jour) peut augmenter la fréquence de la RVS par rapport aux schémas sans RBV. Dans le même temps, la fréquence des effets toxiques associés à l'utilisation de la RBV (prescrite en fonction du poids corporel) sera minimisée. En pratique, il est recommandé de commencer le traitement avec la nomination de la RBV en fonction du poids corporel, puis d'ajuster la dose du médicament en tenant compte du taux d'hémoglobine et de la fonction rénale. Enfin, l'utilisation de la RBV pose problème dans un certain nombre de groupes, tels que les patients sous hémodialyse, ainsi que les patients qui sont planifiés ou qui ont subi une transplantation d'organe. Dans ces conditions, une approche individuelle du choix de la dose du médicament est nécessaire. Une compréhension plus approfondie du mécanisme d'action du médicament peut permettre une utilisation sélective de la RBV à l'ère des AAD.

Conclusion

Les schémas thérapeutiques modernes entièrement oraux qui ne contiennent pas d’IFN permettent d’obtenir une RVS dans plus de 90% des cas et réduisent la durée du traitement chez la plupart des patients atteints d’hépatite C chronique, y compris chez les patients atteints de cirrhose du foie et recevant un traitement antérieur. Ce fait, associé à un profil d'innocuité plus favorable, contribue à un traitement plus efficace par rapport aux schémas thérapeutiques à base d'IFN. Il existe de nombreuses combinaisons d'AAD avec lesquelles vous pouvez atteindre un équilibre optimal entre l'efficacité et la sécurité du traitement. Chacun de ces schémas peut être modifié par divers paramètres, y compris l'utilisation de RBV. Dans l'onglet. La figure 5 montre les indications pour l'ajout de la RBV aux schémas thérapeutiques principaux en fonction des caractéristiques du patient et du virus. Lors de l'utilisation d'associations à base de SOF, l'utilisation de RBV est recommandée dans les situations suivantes: chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, préalablement traités et présentant une cirrhose ou une cirrhose du foie décompensée, et chez les patients infectés par le VHC de génotype 3, atteints de cirrhose du foie. Comme dans de nombreuses situations similaires, la différence n'était pas statistiquement significative pour les patients atteints du VHC de génotype 1 et la question de savoir si une RBV est nécessaire chez les patients présentant un VHC de génotype 3 avec une cirrhose qui reçoivent SOF + DCV doit encore être étudiée. Dans ces situations, l'ajout de RBV réduit la durée du traitement à 12 semaines. dans la plupart des cas, ce qui entraîne une diminution de sa valeur. La nécessité de la RBV chez les patients atteints de cirrhose qui reçoivent un traitement SOF et SMV doit être clarifiée. L'inclusion de la RBV est recommandée dans le traitement de tous les patients infectés par les génotypes 1a et 4 du VHC recevant des combinaisons de 3-DAA et de 2-DAA, respectivement. Étant donné que la RBV est un médicament peu coûteux et bien toléré associé à des traitements ne contenant pas d’IFN, elle reste un moyen efficace d’améliorer le traitement de l’hépatite C chronique et d’optimiser les résultats de son utilisation.

Conflits d'intérêts

Hezode a travaillé en tant que conférencier et consultant pour les sociétés AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals et Merck Sharp. Dohme et Roche.

Jean-Pierre Bronowicki a travaillé comme chercheur clinique, conférencier et / ou consultant pour Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp. Dohme, Novartis et Roche.

Contribution des auteurs

Les deux auteurs ont participé à la rédaction du manuscrit et en ont approuvé la version finale.


Articles Connexes Hépatite