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La ribavirine est un analogue de la guanosine, qui a une faible activité antivirale, mais augmente considérablement l'efficacité de l'interféron standard et pégylé dans le traitement de l'infection par le VHC. Le mécanisme d'action exact de la ribavirine n'est pas installé. Son utilisation permet d'augmenter la fréquence d'une réponse virologique stable en augmentant l'effet antiviral et en prévenant les rechutes. Les résultats de plusieurs études ont confirmé que l’utilisation de doses élevées de ribavirine entraînait une augmentation de la fréquence d’une réponse virologique persistante, y compris chez les «patients difficiles» atteints d’hépatite C. dans le plasma. Cela aide à prévenir une augmentation du développement de la virémie et des rechutes. La ribavirine a une longue demi-vie due à une accumulation dans le sang et ses effets secondaires incluent une anémie hémolytique. Lors du choix de la dose optimale, il convient de maintenir un équilibre entre l'efficacité et le risque d'effets indésirables. L'article discute du rôle de la ribavirine dans l'optimisation du traitement antiviral d'association.

Introduction

La ribavirine est un analogue de la guanosine, largement utilisée en association avec l'interféron pégylé chez les patients atteints d'hépatite C chronique. Malgré 20 années de recherche, son mécanisme exact n'a pas encore été établi. Les principales étapes de l’élaboration de schémas thérapeutiques modernes contre l’hépatite C chronique sont discutées dans des revues déjà publiées [1,2]. Avant l'avènement de la ribavirine, la fréquence d'une réponse virologique persistante à la monothérapie avec l'interféron standard n'était que de 10 à 20%. L’adhésion de la ribavirine à celle-ci a entraîné une augmentation de cet indicateur à 30-40%. Le traitement par interféron pégylé-a en association avec la ribavirine a permis d’obtenir une augmentation supplémentaire de la fréquence d’une réponse virologique stable, dépassant pour la première fois 50%. En conséquence, cette association est devenue la norme pour le traitement des patients atteints d'hépatite C chronique [1-3].

Les résultats de l'étude Hadziaynnis et al. [4] (Tableau 1) nous ont permis d'estimer le rôle de la dose de ribavirine et la durée du traitement chez les patients infectés par le VHC. Chez les patients atteints du VHC de génotype 1, l'incidence d'une réponse virologique persistante était plus élevée au cours du traitement antiviral à 48 semaines avec peginterféron α-2a (Pegasys, Roche) et ribavirine (Copegus, Roche), alors que chez les patients présentant les génotypes 2 et 3 tout aussi élevé lors de la prescription d'un traitement de 24 et 48 semaines. Chez les patients de génotype 1, les résultats étaient améliorés avec une dose plus élevée de ribavirine (1 000 mg, si le poids corporel était de 75 kg). Dans le même temps, chez les patients de génotypes 2 et 3, une augmentation de la dose de ribavirine de 800 mg à 1000/1200 mg n’a pas été accompagnée d’une augmentation de la fréquence d’une réponse virologique persistante. Cette étude est devenue la base de l'individualisation de la thérapie antivirale chez des patients présentant différents génotypes du virus. Plus tard, d'autres études ont été menées dans le but d'étudier les schémas posologiques optimaux de la ribavirine. Cet article traite de la compréhension actuelle du rôle de ce médicament dans le traitement antiviral combiné de l'hépatite C chronique, notamment de la valeur de la dose initiale de ribavirine, de la durée d'utilisation et de l'observance du traitement. En outre, les résultats des études pilotes et en cours examinant les approches d'optimisation du traitement par la ribavirine chez des groupes de patients spécifiques, y compris les patients «difficiles» (par exemple, avec le génotype 1, une masse corporelle et une charge virale plus élevées), sont discutés.

Tableau 1. Conception des études discutées dans la revue.

BBH - charge virale élevée, EPO - époétine alfa

Le mécanisme d'action de la ribavirine

La forte activité de la ribavirine contre le VHC n’a pas été confirmée [5-9] et son mécanisme d’action n’est pas tout à fait clair. Il existe différentes théories expliquant l'action de la ribavirine, qui ont été examinées dans l'analyse de Dixit et Perelson [10] (Fig. 1).

Premièrement, la ribavirine peut avoir un effet inhibiteur direct sur la réplication de l'ARN du VHC (Fig. 1, cible 1) [11,12]. Bien que la ribavirine administrée en monothérapie ait entraîné une diminution du taux d'ARN du VHC, cet effet a été faible (environ 0,5 log) et transitoire [12]. Deuxièmement, il a été suggéré que la ribavirine inhibe l'activité de l'enzyme hôte, l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) (Figure 1, cible 2) [13]. Cela conduit à l'épuisement des réserves intracellulaires de guanosine triphosphate et à l'inhibition de la réplication virale en réduisant la quantité de guanosine monophosphate, nécessaire à la synthèse de l'ARN viral, ou à l'aide de guanosine triphosphate, accompagnée d'une augmentation du nombre de mutations du virus. Troisièmement, la ribavirine peut avoir un effet immunomodulateur (Fig. 1, cible 3) [14]. Une immunité cellulaire accrue peut contribuer à l'éradication du virus. Enfin, conformément à la théorie la plus récente et la plus intéressante, la ribavirine réduit l'infectivité et / ou la pathogénicité du VHC en augmentant la fréquence des mutations au cours de la réplication du virus (Fig. 1, cible 4). Lorsqu'un virus se réplique, des «erreurs» occasionnelles se produisent, qui conduisent à l'apparition de quasi-espèces [15]. Lorsque le ribavi-rin est introduit dans le génome à la place de la guanosine, le taux de mutation augmente, ce qui peut entraîner des erreurs dites "catastrophiques" [16-18]. De plus en plus d'éléments prouvent que ces propriétés de la ribavirine peuvent déterminer son activité antivirale contre d'autres virus. Cependant, cette théorie a été remise en question par certains chercheurs qui n'ont pas révélé d'augmentation de la fréquence des mutations avec l'utilisation de la ribavirine [19].

Récemment, Feld et al. [20] ont montré que la ribavirine influait sur l'expression des gènes chez les patients atteints d'hépatite C chronique. L'utilisation de la ribavirine augmentait l'expression génique induite par l'interféron dans les biopsies du foie, en particulier chez les patients présentant une réponse virologique rapide. En revanche, chez les patients à réponse lente après un traitement par la ribavirine, des modifications plus prononcées des signaux inhibiteurs de l'interféron ont été observées.

Bien que le mécanisme d'action exact de la ribavirine n'ait pas été établi, son effet clinique est bien étudié et est discuté ci-dessous. La contribution de la ribavirine à la réalisation de l'objectif ultime du traitement antiviral - une réponse virologique persistante - continue d'être étudiée.

La dose optimale et la durée du traitement par ribavirine en association avec le peginterféron-a

Après l’apparition d’interféron pégylé dans les études cliniques, l’efficacité des injections hebdomadaires de ces médicaments et l’utilisation quotidienne de ribavirine sont principalement étudiées. En utilisant une modélisation mathématique, il a été montré que la charge virale en réponse au traitement par interféron était réduite en deux ou éventuellement en trois phases [21]. Dans une étude, il a été montré que la troisième phase (qui commence dans environ 7 à 28 jours) était significativement accélérée chez les patients traités par peginterféron α-2a en association avec la ribavirine, par rapport aux patients traités par peginterféron α-2a en monothérapie [22]. Les auteurs de cette étude ont conclu que la thérapie combinée aidait à restaurer la réponse immunitaire et que l'effet de la ribavirine apparaissait au début du traitement.

Fig. 1. Idées modernes sur les mécanismes d'action de la ribavirine

(1) inhibition directe de la réplication du virus, (2) inhibition de l'inosine-no-phosphate déshydrogénase, (3) immunomodulation, (4) propriétés mutagènes [10]. GTP - guanosine triphosphate, IMP - inosine monophosphate, RdRp - ARN polymérase ARN-dépendante, RMP, RDP et RTP - ribavirine mono-, di- et triphosphate

Le renforcement de la réponse précoce au traitement d'association entraîne également une augmentation de la fréquence d'une réponse virologique persistante [4,23,24]. L'étude de Fried et al. [24] (Tableau 1) ont randomisé 1121 patients et l'analyse des résultats du traitement a été réalisée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose d'antiviraux. Le peginter-feron wasal-2 a été traité avec 180 µg / semaine et 1000/1200 mg / jour de ribavirine pendant 48 semaines (n = 453), interféron α-2b (3 millions d'UI trois fois par semaine) et 1000/1200 mg de ribavirine / jour pendant 48 semaines (n = 444) ou peginterféron α-2a et placebo pendant 48 semaines (n == 224). L'incidence de la réponse virologique à la fin du traitement antiviral combiné (69%) était légèrement supérieure à celle observée après une monothérapie par peginterféron α-2a (59%), tandis que l'incidence d'une réponse virologique persistante chez les patients traités par peginterféron α-2a en association avec la ribavirine, était significativement plus élevé (56%) que chez les patients recevant le peginterféron α-2a seul (29%). La différence de fréquence d'une réponse virologique persistante était associée à un taux de récurrence élevé après la monothérapie (51% contre 19% chez les patients recevant un traitement combiné) [24]. Dans une étude de suivi, 516 patients ayant reçu 180 µg / semaine de peginterféron α-2a et une dose de 800 mg / jour de ribavirine (Tableau I) ont évalué les résultats d'une annulation plus précoce de la ribavirine chez des patients de génotype 1 chez lesquels le virus n'avait pas été détecté après 24 semaines. [25] À la date spécifiée, l'ARN du VHC était inférieur au seuil de détection (50 UI / ml) chez 69% des patients. Ils ont été randomisés et ont poursuivi le traitement avec le peginterféron α-2a et la ribavirine ou le peginterféron α-2a seuls pendant 24 semaines. Le retrait de ribavirine a été associé à une augmentation de la fréquence de reprise de la virémie au cours du traitement et à un taux de rechute. En conséquence, la fréquence d’une réponse virologique stable chez les patients qui arrêtaient de prendre la ribavirine après 24 semaines (52,8%) était significativement inférieure à celle des patients qui continuaient de prendre le médicament jusqu’à la fin du traitement (68,2%; p = 0,004). Cela suggère que l'utilisation de la ribavirine est d'une importance capitale pour la suppression persistante de la réplication virale au cours du traitement par peginterféron et la prévention des infections récurrentes après la fin du traitement antiviral. À cet égard, la réception de la ribavirine doit être poursuivie autant que possible tout au long du traitement.

Compte tenu de l’importance de la ribavirine dans le traitement de l’hépatite C, de gros efforts ont été déployés pour déterminer la dose initiale adéquate. Une vaste étude internationale randomisée de phase III a montré que la dose et la durée optimales de ribavirine en association avec le peginterféron α-2a dépendaient du génotype du virus [4]. Dans cette étude, 1311 patients blessés ont reçu du peginterféron α-2a à une dose de 180 µg / semaine en association avec la ribavirine à une dose de 800 mg / jour pendant 24 semaines (groupe A) ou 48 semaines (groupe C) ou à une dose de 1000 mg / jour. / 1200 mg / jour pendant 24 semaines (groupe B) ou 48 semaines (groupe D). Le critère d'évaluation principal de l'étude était une réponse virologique persistante - un test négatif pour l'ARN du VHC 24 semaines après la fin du traitement (80% de la dose programmée de peginterféron et plus de 80% de la dose prévue de ribavirine et la poursuite du traitement pendant> 80% de la période planifiée. le niveau d'utilisation d'antiviraux requis pour un traitement réussi semble attrayant, mais cette approche semble trop simpliste. La relation entre l'exposition au médicament et la probabilité Une réponse virologique stable sera probablement plus complexe [26].

Fig. 2. Sélection de la dose optimale et de la durée d'administration de la ribavirine en association avec le peginterféron α-2a

La fréquence de réponse virologique persistante chez les patients traités par peginterféron α-2a à une dose de 180 µg / semaine et de ribavirine à une dose standard de 1 000/1200 mg / jour ou d'une dose fixe de 800 mg / jour pendant 24 ou 48 semaines ]

Tableau 2. Taux de réponse à la fin du traitement antiviral et réponse virologique persistante chez les patients de génotype 1 ayant terminé le traitement par peginterféron α-2a et ribavirine

* Indépendamment de l'adhésion au traitement avec peginterféron α-2a ** Le critère de réponse à la fin du traitement antiviral (ETR) et de la réponse virologique persistante (RVS) était un résultat de test négatif pour l'ARN du VHC après 48 et 72 semaines, respectivement. La fréquence a été calculée par rapport au nombre de patients dans chaque groupe. Le taux de récidive a été calculé en fonction du nombre de patients chez lesquels aucun ARN du VHC n'a été détecté à la fin du traitement. Pour calculer la valeur de p, la méthode de Cochran-Armitage a été utilisée.

Les résultats d'une étude sur la relation entre l'exposition cumulée à la ribavirine et la fréquence d'une réponse virologique persistante chez des patients atteints du VHC de génotype 1 ayant reçu du peginterféron OC-2 à 180 μg / semaine et de la ribavirine 1 000/1200 mg / jour ont récemment été publiés [27]. Sur la base des résultats de deux grands essais randomisés [4.24], l'incidence de la réponse virologique persistante et de la rechute a été comparée chez des patients présentant une adhérence différente à la ribavirine au cours du traitement pendant 48 semaines. Les options d’adhérence au traitement suivantes ont été mises en évidence: 97%. Une légère diminution de l’adhérence à la ribavirine a eu peu d’effet sur l’incidence d’une réponse virologique persistante, tandis que cette dernière a diminué de manière significative si l’adhérence à la ribavirine représentait moins de 60% de la cible. En général, la proportion de patients ayant obtenu une réponse virologique soutenue, avec un engagement supérieur à 97%, était deux fois plus élevée qu'avec un engagement inférieur ou égal à 60% (respectivement 67% et 33%, tableau 2). De plus, une diminution de l'adhésion au traitement par la ribavirine était associée à une augmentation de la fréquence des rechutes (19% et 54%, tableau 2). L’effet de la diminution de l’adhérence au traitement par la ribavirine a également été observé chez les patients pour lesquels il dépassait 97% au cours des 12 premières semaines suivant le début du traitement, mais était variable au cours des 36 semaines suivantes, ainsi que chez les patients ayant obtenu ou non une réponse virologique rapide (VHC). ARN 95 kg, respectivement; groupe D).

Anémie hémolytique causée par la ribavirine

La ribavirine pénètre dans les globules rouges où sa concentration peut être environ 60 fois supérieure à celle du sérum. Dans les érythrocytes, la ribavirine est phosphorylée en triphosphate, ce qui entraîne l'épuisement de l'adénosine triphosphate. L'absence de ce dernier s'accompagne d'une diminution de la protection des cellules contre les radicaux libres et d'une augmentation de la destruction des globules rouges par le système réticulo-endothélial [32,33]. À cet égard, la ribavirine provoque une anémie hémolytique réversible et liée à la dose chez un nombre important de patients, ce qui oblige souvent à réduire la dose et à annuler le médicament [34]. Bien qu'il soit difficile de prédire le développement d'une anémie, une corrélation a été établie entre une diminution du taux d'hémoglobine supérieure à 1,5 g / dl au cours des deux premières semaines suivant le début du traitement par la ribavirine et une diminution subséquente de la concentration en hémoglobine> 2,5 g / dl en 4 semaines [35, 36]. La clairance de la créatinine, une race non négroïde / mongoloïde et la cirrhose sont d'autres facteurs prédictifs de l'anémie après 4 semaines [36]. Chez certains patients, les stimulants érythropoïétiques peuvent être utilisés avec succès pour traiter l'anémie hémolytique causée par la ribavirine [34]. Une étude clinique a récemment montré une augmentation significative de la fréquence d'une réponse virologique persistante et une diminution de la fréquence des récidives dans le contexte de l'utilisation du facteur de croissance de l'érythropoïétine-A en association avec des doses plus élevées de ribavirine (jusqu'à 1600 mg / jour; tableau 1) [37]. Cependant, lors du choix des facteurs de croissance, il convient de prendre en compte leurs éventuels effets indésirables sur le système cardiovasculaire et le risque de complications thromboemboliques [38].

La relation entre la dose de ribavirine et la fréquence de réduction de l'hémoglobine inférieure à 10 g / dl n'est pas linéaire. La fréquence de réduction de l'hémoglobine est faible et augmente lentement avec l'augmentation de la dose de ribavirine jusqu'à environ 15 mg / kg / jour, puis augmente considérablement si la dose de ribavirine dépasse la valeur spécifiée (Fig. 3 A) [39]. Chez les patients atteints du génotype 1 du VHC, l'association entre la dose de ribavirine et la probabilité d'une réponse virologique persistante était également non linéaire. La probabilité de réponse était d'environ 40% dans l'intervalle posologique de 5 à 10 mg / kg / jour. Elle a augmenté linéairement dans la gamme de 10 à 20 mg / kg et a atteint environ 80% avec une augmentation de la dose jusqu'à 20 μg / kg (Fig. 3 V) [39]. Compte tenu de la relation non linéaire entre la dose de ribavirine, la fréquence de l'anémie et la réponse virologique persistante, on ne peut exclure que des modifications de l'exposition à la ribavirine puissent avoir un effet imprévisible sur le risque d'anémie et la fréquence de la réponse virologique persistante.

Fig. 3. Dépendance de la fréquence de l'anémie et de la réponse virologique persistante à la dose de ribavirine

(A) Dépendance de la fréquence de l'anémie sur la dose de ribavirine chez les patients ayant reçu du peginteronon α-2a et de la ribavirine à des doses de 800 ou 1 000/1200 mg / jour pendant 48 semaines [39].

(B) Dépendance de la fréquence d'une réponse virologique stable à la dose de ribavirine chez les patients de génotype 1 ayant reçu du peginterféron α-2a et de la ribavirine à des doses de 800 ou 1000/1200 mg / jour pendant 48 semaines [39].

Conclusion

Bien que le mécanisme d'action exact de la ribavirine n'ait pas été établi, il s'agit d'un élément important du traitement antiviral chez les patients atteints d'hépatite C. La ribavirine elle-même a une faible activité antivirale, mais le médicament améliore les résultats du traitement en raison de la prévention de la récurrence de la virémie. Dans les lignes directrices modernes, il est recommandé de prescrire la ribavirine à une dose de 1000 mg (75 kg de poids corporel) pendant 48 semaines pour la plupart des patients présentant les génotypes 1 et 4 du VHC et à une dose fixe réduite de 800 mg / jour pendant 24 semaines pour la plupart des patients présentant les génotypes 2 et 3. Des doses élevées de ribavirine peuvent augmenter le taux de réponse chez les patients qui répondent mal au traitement, par exemple avec le génotype 3, ou s’il existe des prédicteurs de récurrence de la virémie, tels que le grand âge, une charge virale élevée, une fibrose marquée ou une stéatose. Une adhérence élevée au traitement par la ribavirine est importante, en particulier chez les patients atteints du VHC de génotype 1, car avec une diminution de l'exposition aux médicaments de moins de 60%, une nette détérioration des résultats du traitement a été observée. De plus, même une légère diminution de l’adhérence peut entraîner une diminution de la fréquence d’une réponse virologique prolongée. À cet égard, lorsque l'anémie apparaît, la dose de ribavirine doit être réduite le moins possible (par exemple, par paliers de 200 mg) afin de préserver l'effet prophylactique favorable du médicament en cas de récurrence de l'infection virale.

Ribavirine - mode d'emploi officiel

Nom commercial: ribavirine

Dénomination commune internationale:

Nom chimique: 1- (3-0-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

Forme de dosage:

Composition:

Description: Comprimés de couleur, blancs ou blancs avec une nuance jaunâtre. En apparence, ils répondent aux exigences du Fonds mondial XI.

Groupe pharmacothérapeutique:

Code ATX: [J05AB04]

Propriétés pharmacologiques
La ribavirine est un analogue nucléosidique synthétique ayant un effet antiviral prononcé. Il a un large spectre d'activité contre divers virus à ADN et à ARN.
Pharmacodynamique
La ribavirine pénètre facilement dans les cellules infectées et est rapidement phosphorylée par l'adénosine kinase intracellulaire en ribavirine mono-, di- et triphosphate. Ces métabolites, en particulier le ribavirin triphosphate, ont une activité antivirale prononcée.
Le mécanisme d'action de la ribavirine n'est pas assez clair. Cependant, il est connu que la ribavirine inhibe l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMP), cet effet conduit à une diminution prononcée du taux de guanosine triphosphate intracellulaire (GTP), ce qui s'accompagne d'une suppression de la synthèse des protéines virales et de l'ARN viral. La ribavirine inhibe la réplication de nouveaux virions, ce qui réduit la charge virale. La ribavirine inhibe sélectivement la synthèse de l'ARN viral sans inhiber la synthèse de l'ARN dans les cellules fonctionnant normalement.
La ribavirine est efficace contre de nombreux virus à ADN et à ARN. Les virus les plus sensibles à l'ADN de la ramavirine sont les suivants: virus de l'herpès simplex, virus de poks, virus de la maladie de Marek. Les virus à ADN de la rnbavirine sont insensibles à la varicelle-zona, à la pseudorage et à la variole de vache. Les plus sensibles aux virus à ARN de la ribavirine sont: les virus de la grippe A, B, les paramyxovirus (parainfluenza, parotite épidémique, maladie de Nucasl), les réovirus, les virus du tumeur à ARN. Les virus à ARN de la ribavirine sont insensibles aux entérovirus, aux rhinovirus et à la forêt sémiculaire.
La ribavirine est active contre le virus de l'hépatite C (VHC). Le mécanisme d'action de la ribavirine contre le VHC n'est pas entièrement compris. On suppose que l’accumulation de ribavirine triphosphate lors de la phosphorylation inhibe de manière compétitive la formation de guanosine triphosphate, ce qui réduit la synthèse d’ARN viral. On pense également que le mécanisme de l'effet synergique de la ribavirine et de l'interféron alpha sur le VHC est dû à une phosphorylation accrue de la ribavirine par l'interféron.
Pharmacocinétique
Absorption: l'administration orale de ribavirine est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal. De plus, sa biodisponibilité est supérieure à 45%.
Distribution: La ribavirine est distribuée dans le plasma, la sécrétion des muqueuses respiratoires et des érythrocytes. Une grande quantité de triphosphate de ribavirine s’accumule dans les érythrocytes, atteignant un plateau au jour 4 et persistant plusieurs semaines après l’administration. La demi-période de distribution est de 3,7 heures et le volume de distribution (Vd) de 647 à 802 litres. En échange, la ribavirine s'accumule dans le plasma en grande quantité. Le rapport de biodisponibilité (AUC - l'aire sous la courbe "concentration / temps") avec une dose répétée et unique est de 6. Une concentration significative de ribavirine (plus de 67%) peut être détectée dans le liquide céphalo-rachidien après une utilisation prolongée. Se lie légèrement aux protéines plasmatiques.
Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale est de 1 à 1,5 heure.
Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique thérapeutique dépend de la magnitude du volume de sang par minute.
La valeur moyenne de la concentration maximale (Cmax) dans le plasma: environ 5 µmol par litre au bout d'une semaine d'administration à raison de 200 mg toutes les 8 heures et d'environ 11 µmol par litre à la fin d'une semaine d'administration à raison de 400 mg toutes les 8 heures.
Biotransformation: La ribavirine est phosphorylée dans les cellules du foie en métabolites actifs sous forme de mono-, di- et triphosphate, qui sont ensuite métabolisés en 1,2,4-triazolecarboxamide (hydrolyse de l'amide en acide tricarboxylique et dé-borosylation pour former un métabolite triazole carboxylique).
Excrétion: La ribavirine est lentement éliminée du corps. La demi-vie (T½a) après une dose unique de 200 mg, de 1 à 2 heures à partir du plasma et jusqu'à 40 jours à partir des globules rouges. Après la fin de l'admission au cours T½ environ 300 heures La ribavirine et ses métabolites sont principalement excrétés dans les urines. Environ 10% seulement sont excrétés dans les fèces. Sous forme inchangée, environ 7% de la ribavirine est éliminée en 24 heures et environ 10% en 48 heures.
Pharmacocinétique dans des conditions cliniques particulières: Lors de la prise du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale, les valeurs de l’ASC et de la Cmax La ribavirine augmente en raison d’une diminution de la clairance réelle. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (degrés A, B et C), la pharmacocinétique de la ribavirine ne change pas. Après avoir pris une dose unique avec des aliments contenant des matières grasses, la pharmacocinétique de la ribavirine change de manière significative (ASC et Cmax augmenter de 70%).

Indications d'utilisation
Hépatite C chronique (en association avec l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b): chez les patients primitifs n'ayant jamais été traités par l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alpha-2b; lors d'une exacerbation après une monothérapie par l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b; chez les patients immunisés contre la monothérapie par l'interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b.

Contre-indications
Hypersensibilité, grossesse, allaitement, insuffisance cardiaque chronique II6-III, infarctus du myocarde, insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min), anémie sévère, insuffisance hépatique, cirrhose du foie décompensée, maladies auto-immunes (y compris les maladies auto-immunes) hépatite), résistant au traitement de la maladie de la thyroïde, dépression grave à intention de suicide, enfance et adolescence (moins de 18 ans).

Avec soin
Femmes en âge de procréer (la grossesse n’est pas souhaitable), diabète sucré décompensé (avec accès de cétoacidose); maladie pulmonaire obstructive chronique, thromboembolie pulmonaire, insuffisance cardiaque chronique, maladie de la thyroïde (y compris la thyréotoxicose), troubles de la coagulation, thrombophlébite, myélodépression, hémoglobinopathie (y compris la thalassémie, la drépanocytose), la dépression, l'hémoglobinopathie tendance suicidaire (y compris l'histoire), vieillesse.

Posologie et administration
À l'intérieur, sans boire ni boire, avec une consommation de 0,8 à 1,2 g de nourriture par jour, en 2 prises fractionnées (le matin et le soir). Dans le même temps, l'interféron alpha-2b est prescrit par voie sous-cutanée, 3 millions de me toutes les 3 fois par semaine ou le peginterféron alpha 2b par voie sous-cutanée, à raison de 1,5 µg / kg 1 fois par semaine. Lorsqu'il est associé à l'interféron alpha-2b d'un poids vif allant jusqu'à 75 kg, la dose de ribavirine est de 1 g par jour (0,4 g le matin et 0,6 g le soir); plus de 75 kg - 1,2 g par jour (0,6 g le matin et 0,6 g le soir). Lorsqu'il est associé au peginterféron alpha-2b d'un poids corporel inférieur à 65 kg, la dose de ribavirine est de 0,8 g par jour (0,4 g le matin et 0,4 g le soir); 65-85 kg - 1 g par jour (0,4 g le matin et 0,6 g le soir); plus de 85 kg (0,6 g le matin et 0,6 g le soir).
La durée du traitement est de 24 à 48 semaines. dans le même temps pour les patients non traités précédemment - au moins 24 semaines, chez les patients atteints du virus de génotype 1 - 48 semaines. Chez les patients qui ne sont pas sensibles à la monothérapie avec l'interféron alpha, ainsi que pendant les rechutes, au moins 6 mois à 1 an (en fonction de l'évolution clinique de la maladie et de la réponse au traitement en cours).

Effets secondaires
Troubles du système nerveux: maux de tête, vertiges, faiblesse générale, malaises, insomnie, asthénie, dépression, irritabilité, anxiété, instabilité émotionnelle, nervosité, agitation, comportement agressif, état de conscience confus; rarement - tendance suicidaire, tonus des muscles lisses, tremblements, paresthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, syncope.
Depuis le système cardiovasculaire: abaissement ou augmentation de la pression artérielle, brady- ou tachycardie, palpitations, arrêt cardiaque.
Du côté des organes hématophages: anémie hémolytique, leucopénie, neutropénie, granulocytopénie, thrombocytopénie; extrêmement rarement - anémie aplastique.
Du côté du système respiratoire: dyspnée, toux, pharyngite, essoufflement, bronchite, otite moyenne, sinusite, rhinite.
Au niveau du système digestif: bouche sèche, perte d'appétit, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, constipation, perversion du goût, pancréatite, flatulence, stomatite, glossite, saignements gingivaux, hyperbilirubinémie.
De la part des sens: lésion de la glande lacrymale, conjonctivite, vision trouble, déficience auditive, perte d'acuité auditive, acouphènes.
A partir du système musculo-squelettique: arthralgie, myalgie.
Sur le système urogénital: bouffées de chaleur, diminution de la libido, dysménorrhée, aménorrhée, ménorragie, prostatite.
Réactions allergiques: éruption cutanée, érythème, urticaire, hyperthermie, œdème de Quincke, bronchospasme, anaphylaxie, photosensibilisation, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Autres: perte de cheveux, conjonctivite, alopécie, structure du cheveu altérée, peau sèche, hypothyroïdie, douleur à la poitrine, soif, infection fongique, infection virale, cidre pseudo-grippal, transpiration, lymphadénopathie.

Surdose
Peut-être une gravité accrue des effets secondaires.
Traitement: retrait du médicament, traitement symptomatique.

Interaction avec d'autres médicaments
Les médicaments contenant des composés de magnésium et d'aluminium, siméthicone réduisent la biodisponibilité du médicament (l'ASC est réduite de 14%, n'a aucune signification clinique).
Lorsqu'il est associé à l'interféron alpha-2b ou au peginterféron alpha-2b - synergie d'action.
L'administration de ribavirine au cours d'un traitement par la zidovudine et / ou la stavudine s'accompagne d'une diminution de leur phosphorylation, pouvant entraîner une virémie du VIH et nécessiter une modification du schéma thérapeutique.
Augmente la concentration des métabolites phosphorylés des nucléosides de la purine (y compris la didanosine, l'abacavir) et le risque associé de développer une acidose lactique.
Il n'affecte pas l'activité enzymatique du foie avec la participation du cytochrome P450.
En même temps, un repas riche en graisses augmente la biodisponibilité de la ribavirine (AUC et Cmax augmenter de 70%).

Instructions spéciales
Considérer la tératogénicité du médicament. Les hommes et les femmes en âge de procréer au cours du traitement et dans les 7 mois suivant la fin du traitement doivent utiliser des contraceptifs efficaces.
Les études de laboratoire (analyse sanguine clinique avec calcul de la formule leucocytaire et du nombre de plaquettes, détermination de la teneur en électrolytes, teneur en créatinine, échantillons de foie fonctionnels) doivent être effectuées avant le début du traitement, à 2 et 4 semaines, puis régulièrement.
Au cours du traitement par la ribavirine, la diminution maximale du contenu en hémoglobine est observée dans la plupart des cas 4 à 8 semaines après le début du traitement. Avec une diminution de l’hémoglobine inférieure à 110 mg / ml, la dose de ribavirine doit être temporairement réduite de 400 mg par jour, tandis qu’une diminution de l’hémoglobine inférieure à 100 mg / ml doit être réduite à 50% de la dose initiale. Dans la plupart des cas, les changements de dose recommandés assurent la récupération des taux d'hémoglobine. Avec une diminution de l'hémoglobine inférieure à 85 mg / ml, le médicament doit être arrêté.
En cas d'hypersensibilité aiguë (urticaire, angioedème, bronchospasme, anaphylaxie), l'utilisation du médicament doit être immédiatement arrêtée. Une éruption cutanée transitoire ne justifie pas l'interruption du traitement.
Au cours de la période de traitement, les personnes en proie à la fatigue, à la somnolence ou à la désorientation devraient s'abstenir de conduire des véhicules et de se livrer à des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration d'attention élevée et des réactions psychomotrices rapides.
En ce qui concerne la détérioration possible de la fonction rénale chez les patients âgés, avant d'utiliser le médicament, il est nécessaire de déterminer la fonction rénale, en particulier la clairance de la créatinine.

Formulaire de décharge
Comprimés de 0,2 g.
10 ou 20 comprimés dans un blister. 1 ou 2 blisters ainsi que les instructions d'utilisation seront placés dans un paquet de carton.
Dans le cas des emballages destinés aux hôpitaux: 5, 10, 14, 20, 28, 50, 100 blisters et leur mode d'emploi sont placés dans un carton.
50, 100, 200, 500, 1000 comprimés dans un récipient en plastique ou un pot en plastique. 1, 2, 4, 10, 20, 30, 50 canettes ou conteneurs ainsi qu'un nombre égal d'instructions à usage médical sont placés dans une boîte en carton.

Conditions de stockage
Liste B. Dans un endroit sec et sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C. À la portée des enfants.

Durée de vie
3 ans Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de vente en pharmacie:

Fabricant
Pranafarm LLC, Russie, 443068, Samara, ul. Novo-Sadovaya, 106, bld. 81


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