Hépcinat avec le sofosbuvir contre l'hépatite C

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Les médicaments contenant du sofosbuvir sont prescrits à des fins thérapeutiques dans la forme chronique de l'hépatite C. Le composant principal présente des contre-indications. Par conséquent, avant de prendre il est important de vous familiariser avec le mode d'emploi. L'outil peut être acheté à la pharmacie et par l'intermédiaire de distributeurs. Selon les critiques, le prix sur les sites spécialisés est inférieur à celui des points de vente.

Sofosbuvir - la base de la thérapie antivirale pour l'hépatite C

Le sofosbuvir est le principal composant actif de la thérapie complexe de l’hépatite C. Par rapport aux analogues, il entraîne moins d’effets secondaires. Généralement prescrit en association avec d'autres agents immunomodulateurs antiviraux:

  • grâce à l'association du Ledipasvir, il est devenu possible de traiter l'hépatite virale du premier génotype sans utiliser d'interféron alpha;
  • en association avec la ribavirine, il agit efficacement sur les virus des 2ème, 3ème génotypes;
  • en cas d'infection par le génotype 4, une trithérapie est prescrite en même temps que des injections de ribavirine, d'interféron alpha.

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Le sofosbuvir est un inhibiteur de l’ARN polymérase NS5B, qui inhibe la reproduction (réplication) des cellules virales.

Prix ​​et où acheter Sofosbuvir

En règle générale, les pharmacies de détail à Moscou fixent le prix du médicament à un prix plus élevé. Il est avantageux d’acheter du Sofosbuvir à moindre coût et le site Web officiel du fabricant offre une garantie à 100% sur l’originalité.

Un traitement efficace contre l'hépatite C avec Sofosbuvir Hepcinat est maintenant disponible pour les clients russes. Cette marque produit un analogue basé sur le même composant actif. Le générique est fabriqué en Inde avec la dernière technologie. La haute qualité du produit est assurée par un équipement pharmaceutique moderne.

Le site officiel de la marque offre la possibilité de:

  • commander des pilules à un prix abordable;
  • acheter un médicament 100% original;
  • organiser la livraison dans n'importe quel pays, région;
  • faire un achat sans intermédiaires;
  • lisez les instructions d'utilisation.

L’efficacité de l’exposition au médicament n’est garantie que pendant toute la durée du traitement. L'utilisation de complexes contenant le principe actif Sofosbuvir est une mesure thérapeutique nécessaire mais coûteuse.

Une autre solution consiste à prendre des génériques.

NATCO PHARMA LIMITED, grand fabricant indien, contrairement aux entreprises pharmaceutiques égypto-chinoises, lance des médicaments plus abordables et homologués, de composition et mécanisme d’action similaires sur le marché pharmaceutique.

Combien coûte le sofosbuvir

Le coût d'un paquet de Sofosbuvir est d'environ 600 yuans. e) Sofosbuvir dans le générique - jusqu'à 15 000 roubles. Lors de l'achat de 3 forfaits ou plus, une réduction.

Pour les patients diagnostiqués avec F1-F3, la durée du traitement est de 90 jours (au moins 3 boîtes du médicament à une dose de 400 mg), avec de la F4-180 - 6 à 7 boîtes. Avec l'inefficacité du schéma précédent, la durée du traitement répété est de six mois.

Combien coûte Hepcinat-LP:

  • Moscou - 15 000 roubles.
  • Saint-Pétersbourg - 15 000 roubles.
  • Khabarovsk - 15 000 roubles.
  • Ekaterinbourg - 15 000 roubles.
  • Ukraine, Kiev - 6420 UAH.
  • Dnipropetrovsk - 6420 UAH.
  • Minsk - 490 blanc. roubles.
  • Almaty - 80 900 tenge.

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Avis des médecins

Selon de nombreuses revues de médecins traitant l'hépatite, le sofosbuvir est considéré comme l'un des médicaments les meilleurs et les plus efficaces pour soigner la maladie.

Malgré l'efficacité élevée de la combinaison de sofosbuvir et d'inhibiteurs de daclatasvir, respectivement NS5B et NS5A, ils ont des effets secondaires graves. Et si le premier composant se distingue par son nombre minimal, alors avec le second, il faut être extrêmement prudent. Le médicament indien de production Helcinat est le plus sûr et en même temps efficace parmi le reste. Il convient de noter que l'efficacité du traitement dépend en grande partie de l'exactitude du schéma thérapeutique choisi.

Eduard Vladimirovich, hépatologue (thérapeute)

Je partage l'avis des spécialistes qui prescrivent le Sofosbuvir aux patients présentant un diagnostic d'hépatite C. Cet outil bloque le mécanisme de propagation du virus. Avec une utilisation régulière à une posologie de 400 mg, des améliorations du tableau clinique sont observées au cours de la première semaine après le début de l'administration.

Igor Dmitrievitch, médecin spécialiste des maladies virales

Témoignages de patients sur le Sofobuvir

Toute personne ayant vécu cette maladie peut trouver sur le forum thématique sur l'hépatite C des informations intéressantes et des informations en retour réelles de la part de patients présentant un diagnostic similaire.

En entendant le verdict des médecins, j'ai paniqué. Au bout d'un moment, j'ai trouvé sur Internet que plusieurs personnes atteintes de la même maladie, ayant communiqué, s'étaient un peu calmées. J'ai beaucoup lu sur ce sujet. Un hépatologue expérimenté m'a prescrit un traitement au Sofosbuvir avec Ledipasvir. Un mois plus tard, re-testé. La performance s'est améliorée. Elle a continué à recevoir encore 2 mois. Lors de l'examen de contrôle, il s'est avéré que je suis en bonne santé. Merci d'avoir des médecins intelligents et des médicaments abordables tels que Hepcinat.

Karina, 32 ans, Novossibirsk

L'hépatite est une maladie qui tue lentement une personne. À ce sujet, malheureusement, j'ai appris par mon propre exemple. Au cours de son traitement, il a parlé à ses frères dans le malheur. En discutant des prix des médicaments antiviraux, je suis heureux que mon médecin ait choisi un remède pour moi à un coût raisonnable. Les médicaments génériques Hepcinat bien connus sont beaucoup moins chers que les pilules annoncées. La thérapie antivirale coûte cher, mais la vie n'a pas de prix.

Gennady, 47 ans, Saint-Pétersbourg

Les revues soignées de divers génotypes de l'hépatite affirment que les homologues indiens d'antiviraux offrent le meilleur rapport qualité-prix.

Instructions pour l'utilisation de Sofosbuvir

Le sofosbuvir est un agent puissant qui présente des contre-indications et une composition différente. La réception s'effectue donc uniquement sur les instructions du médecin traitant, en stricte conformité avec les instructions d'utilisation.

En fonction de la classification du virus, Hepcinat Sofosbuvir est associé à:

Le traitement est effectué selon un schéma choisi individuellement, en fonction de:

  • génotype viral;
  • présence de pathologies concomitantes;
  • médicaments déjà utilisés.

L'emballage de chaque médicament contient une instruction en russe contenant toutes les informations concernant les fonctionnalités de l'application. Le régime standard consiste en une prise quotidienne de comprimés à 400 mg avec les repas. Il est recommandé de le boire avec de l'eau propre.

Il est interdit de prendre des médicaments pour l'hépatite pendant la grossesse.

Contre-indications

Le sofosbuvir est un médicament puissant qui aide des milliers de personnes à vaincre l'hépatite. Cependant, jusqu'à présent, aucune étude n'a été menée sur l'effet de la substance sur le corps des enfants, des femmes enceintes et des femmes pendant l'allaitement. Interdit l'utilisation simultanée de fonds avec de l'alcool. Il n'est également pas recommandé de combiner la réception avec le télaprévir, boseprevir.

Principales contre-indications:

  • enfants de moins de 18 ans;
  • la grossesse
  • allaitement.

Avant de commencer le traitement, il est souvent nécessaire de procéder à des examens complémentaires pour vérifier l’état de chaque organe et de chaque système interne.

Effets secondaires

Le sofosbuvir est l’un des produits pharmaceutiques les plus sûrs dont l’efficacité thérapeutique a été démontrée. Cela peut être jugé par les statistiques de récupération après l'admission. La différence est que la substance elle-même a, en règle générale, un effet secondaire. L'aggravation du bien-être entraîne d'autres composants, qui sont contenus en combinaison avec lui.

Un traitement médicamenteux peut entraîner les effets secondaires suivants:

  • la migraine;
  • somnolence;
  • fatigue non motivée.

Comment distinguer un faux

En raison de la demande liée à la prévalence élevée de la maladie, le sofosbuvir était souvent falsifié. Des distributeurs peu scrupuleux sous le couvert de médicaments vendent des produits de qualité médiocre, dont l'efficacité peut être comparée à celle d'un placebo. Pour éviter les contrefaçons, qui peuvent être nocives pour la santé, il est nécessaire de vérifier la présence de signes distinctifs sur l'emballage. Hepcinat a:

  1. Impression texturée sur le devant de la boîte, sensible au toucher.
  2. Un code numérique spécial, à côté duquel les informations sur la date de fabrication, la date de péremption, le numéro de lot est imprimé (les données de la boîte et de la banque doivent coïncider complètement).
  3. Col scellé avec une étiquette protectrice.
  4. Image holographique de la marque du logo avec le nom du fabricant NATCO, lors du changement de l'angle de vue, passant à HEPCINAT.
  5. Des autocollants hologrammes sur l’emballage extérieur qui protègent contre l’ouverture.

En prêtant attention aux signes ci-dessus, vous pouvez facilement distinguer l'original des produits contrefaits.

Indications et efficacité d'application

Le médicament Sofosbuvir est prescrit comme composant principal d’un traitement antiviral complet pour le traitement de l’hépatite C chronique. L’efficacité du traitement d’un virus appartenant aux génotypes 1, 2, 3, 4 a été prouvée.

Les avantages de l’utilisation d’un inhibiteur de l’ARN polymérase NS5B sont les suivants:

  • la possibilité de traiter ce diagnostic chez les patients avec un statut VIH positif;
  • réduction de la durée du traitement médicamenteux;
  • taux élevés de résistance virologique.

Pour réussir la thérapie antivirale, vous devez acheter le complexe original, suivre scrupuleusement le régime, suivre les recommandations médicales.

Composition et propriétés pharmacologiques

Le Hepcinat original, produit en Inde, est complet avec des instructions avec une description détaillée du médicament. La composition du médicament antiviral comprend:

  • ingrédient actif du sofosbuvir - 400 mg;
  • composants auxiliaires.

La tablette a un goût amer.

La base du traitement est le blocage de la polymérase nécessaire à la réplication des cellules virales. Merci au mécanisme déprimant parvient à détruire le virus de l'hépatite.

Les analogues

Le sofosbuvir est un générique de haute qualité de Sovaldi. Un agent antiviral est devenu disponible en Russie il y a plusieurs années. Le meilleur prix Hepcinat disponible auprès des représentants officiels du fabricant. Il existe des analogues largement utilisés dans la lutte contre l'hépatite:

Chaque complexe est efficace avec différents génotypes viraux.

Sofosbuvir pour le traitement de l'hépatite C

Le sofosbuvir est le premier médicament destiné au traitement de l'hépatite C chronique, qui est complètement différent de ses prédécesseurs. Avec l'avènement du sofosbuvir, l'hépatite virale C n'était plus considérée comme une maladie incurable, dans le traitement de laquelle on ne peut obtenir qu'une rémission à long terme, mais non une guérison complète.

En 2013, la société pharmaceutique Gilead a commencé la production du médicament original Sovaldi, dont le principal ingrédient actif est le sofosbuvir. Ce médicament a été approuvé et approuvé pour utilisation par la FDA (US Pharmaceutical Quality Board). De nombreux essais cliniques sur le sofosbuvir ont démontré:

  • excellente performance (réponse virologique de 100% chez presque tous les patients);
  • courte durée d'utilisation (seulement 12 semaines du traitement complet contre 24 et 48 en cas de traitement par interféron);
  • profil de sécurité élevé et bonne tolérance.

Le schéma thérapeutique de Sofosbuvir était inclus dans tous les protocoles de traitement de l'hépatite C chronique. À l'heure actuelle, les sociétés pharmaceutiques indiennes et égyptiennes produisent des médicaments génériques - des médicaments avec le même principe actif, le Sofosbuvir, mais à un prix nettement inférieur. La réduction du coût de la thérapie antivirale permet de soigner davantage de personnes infectées par le VHC.

Composition et libération

Le sofosbuvir est disponible uniquement sous forme de comprimés contenant 400 mg de substance active. Il est hautement biodisponible - 92%, ce qui permet une pénétration rapide dans tous les organes et tissus, y compris le foie. À la suite de certaines transformations biochimiques, le sofosbuvir se désintègre en métabolites actifs, qui fournissent un effet antiviral stable et durable.

La demi-vie du sofosbuvir et de ses métabolites est de 27 heures, soit suffisamment de comprimés par jour pour maintenir l’effet antiviral requis.

La substance active principale et ses métabolites actifs sont principalement excrétés dans les matières fécales (80%) et, dans une bien moindre mesure, dans les urines. Ainsi, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de Sofosbuvir chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique.

Le médicament d'origine et ses analogues génériques contiennent une seule dose de Sofosbuvir - 400 mg. Seul le nombre de comprimés par emballage diffère: 28 ou 30 pièces pour les génériques, 28 comprimés par emballage de «Sovaldi» d'origine, ainsi que le prix d'une marque en particulier. La composition du médicament ne change pas dans les différentes marques.

Compte tenu des excellentes caractéristiques pharmacocinétiques du sofosbuvir, il n’est pas nécessaire de créer une forme injectable du médicament. L'efficacité du dosage standard élimine la possibilité de créer un dosage plus élevé de ce médicament.

Le stockage du médicament n'entraîne aucune difficulté: le flacon ou l'emballage en carton doit être placé dans des conditions de température ambiante, d'humidité moyenne et à l'abri de la lumière directe du soleil.

Comment le médicament

Le mécanisme d’action du sofosbuvir est d’affecter une enzyme spécifique - polymérase. Cette enzyme NS5B est responsable de la formation de nouvelles particules virales et de l'assemblage de nouveaux ARN viraux à partir de celles-ci. Le sofosbuvir étant un inhibiteur de cette enzyme, les actions décrites ci-dessus du virus deviennent impossibles: aucune nouvelle particule ne se forme. Ainsi, le corps du patient est progressivement éliminé de l'agent responsable de l'hépatite C et la personne se rétablit complètement.

Le résultat du sofosbuvir est évalué par des tests quantitatifs et qualitatifs pour la détection de l'ARN viral dans le sang du patient. Si, après la fin d'un traitement antiviral complet, l'ARN n'est pas détecté dans le sang d'un patient atteint d'hépatite C chronique, cela est considéré comme une réponse virologique complète et est traité comme une récupération. Sur un pied d'égalité avec biochimique virologique - la normalisation des enzymes hépatiques intracellulaires. De plus, le patient lui-même ressent une amélioration de son état de santé puisque tous les symptômes de la maladie disparaissent progressivement.

Il est important de répéter les tests biochimiques et virologiques six mois et une année civile après la fin du traitement.

Compte tenu des particularités de l’action du sofosbuvir, de son efficacité proche de 100%, les résultats de l’examen ne changent pas, ce qui indique une réponse biochimique et virologique stable.

Quand un médicament est prescrit

Le sofosbuvir est utilisé en tant que composant du traitement combiné de l'hépatite chronique C. Les experts en hépatologie infectieuse soulignent que l'utilisation du sofosbuvir en tant que moyen de monothérapie est inappropriée, il ne peut être utilisé en association avec la ribavirine et d'autres agents à action antivirale directe.

Le sofosbuvir est une indication d'hépatite C virale chronique (différents génotypes).

Le traitement par Sofosbuvir peut être prescrit à tout patient de plus de 18 ans, de hépatite C chronique récemment diagnostiquée ou après un épisode de traitement avec d’autres médicaments.

Schémas thérapeutiques courants

Pendant combien de temps devez-vous prendre le sofosbuvir, ce qui signifie qu'il est préférable de le combiner avec un antiviral - le médecin traitant décidera. Les tentatives d'auto-traitement peuvent nuire considérablement à la santé du patient. Même des instructions d'utilisation détaillées ne peuvent pas refléter toutes les nuances d'un traitement antiviral combiné et des interactions médicamenteuses possibles.

Les protocoles internationaux modernes de traitement de l'hépatite C chronique recommandent l'utilisation de Sofosbuvir 400 mg selon les schémas suivants:

Sofosbuvir (Sofosbuvir)

Le contenu

Nom russe

Nom de substance latine Sofosbuvir

Nom chimique

propan-2-yl (2S) [[((2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxopyrimidin-1-yl)) -4-fluoro-3-hydroxy-4-méthyloxolan-2-yl ] méthoxyphénoxyphosphoryl] amino] propanoate

Formule brute

Groupe pharmacologique de substance Sofosbuvir

Classification nosologique (CIM-10)

Caractéristiques de la substance Sofosbuvir

Inhibiteur pangenotypique nucleotide de l'ARN polymerase ARN-NS5B du virus de l'hepatite C

Le poids moléculaire est 529.45. Substance cristalline solide de couleur blanche ou blanc cassé avec une solubilité ≥ 2 mg / ml dans la plage de pH de 2–7,7 à 37 ° C, légèrement soluble dans l'eau.

Pharmacologie

Le sofosbuvir est un inhibiteur pangenotypique de l'ARN polymérase NS5B de l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) requis pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est un promédicament nucléotidique soumis au métabolisme intracellulaire pour former un analogue pharmacologiquement actif de l'uridine triphosphate (GS-461203). En utilisant la polymérase NS5B, le GS-461203 peut être inséré dans la chaîne d’ARN du VHC en construction et servir de terminateur de chaîne. Ce métabolite actif du sofosbuvir (GS-461203) inhibe l’activité polymérase des génotypes 1b, 2a, 3a et 4a du VHC à des concentrations entraînant une inhibition de 50% (IC50), dans la gamme de 0,7 à 2,6 µmol. Le métabolite actif du sofosbuvir (GS-461203) n’inhibe pas l’ADN et l’ARN polymérase humains ni l’ARN polymérase mitochondriale humaine.

Dans les études utilisant des réplicons du VHC, les valeurs de la concentration efficace (CE50) le sofosbuvir par rapport aux réplicons complets des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a du VHC était de 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 et 0,04 micromolaire, respectivement, et valeurs EU50 Le sofosbuvir contre les réplicons chimériques du génotype 1b, portant les séquences NS5B des génotypes 2b, 5a ou 6a, était compris entre 0,014 et 0,015 µmol. Moyenne de l'UE50± écart type (SD) du sofosbuvir pour les réplicons chimériques portant des séquences NS5B provenant d'isolats cliniques était de (0,068 ± 0,024) μmol pour le génotype 1a, (0,11 ± 0,029) μmol pour le génotype 1b, (0,035 ± 0,018) μmol pour le génotype 2 et (0,085 ± 0,034) μmol pour le génotype 3a. L'activité antivirale in vitro du sofosbuvir vis-à-vis des génotypes 4, 5 et 6 moins fréquemment rencontrés était similaire à celle des génotypes 1, 2 et 3.

Il n'y avait pas de changement significatif dans l'activité antivirale du sofosbuvir en présence de 40% de sérum humain.

En culture cellulaire. Une sensibilité réduite au sofosbuvir était associée à la mutation primaire S282T dans NS5B de tous les génotypes étudiés des réplicons du VHC (1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a).

La mutagenèse dirigée a confirmé que la mutation S282T dans les réplicons de 8 génotypes était responsable d'une diminution de 2 à 18 fois de la sensibilité au sofosbuvir et d'une diminution de la capacité de réplication du virus de 89 à 99% par rapport au virus de type sauvage correspondant. La polymérase NS5B recombinante des génotypes 1b, 2a, 3a et 4a, exprimant la substitution S282T, a démontré une sensibilité réduite au métabolite actif du sofosbuvir (GS-461203) par rapport à des polymérases de type sauvage similaires.

Dans les études cliniques. Parmi les 991 patients ayant reçu du sofosbuvir au cours des études cliniques, 226 ont été sélectionnés pour une analyse de résistance en raison d'une inefficacité virologique ou de l'interruption précoce de l'administration du médicament étudié et d'une concentration d'ARN du VHC> 1000 UI / ml. Les modifications de séquence de NS5B par rapport aux valeurs initiales ont été évaluées chez 225 des 226 patients. Les données de séquençage en profondeur (seuil d'analyse 1%) ont été obtenues chez 221 de ces patients. La mutation S282T responsable de la résistance au sofosbuvir n'a été détectée chez aucun de ces patients, ni par la méthode de séquençage en profondeur ni par le séquençage de population. La mutation S282T dans NS5B a été détectée chez un seul patient ayant reçu une monothérapie par le sofosbuvir. La mutation S282T est revenue au type sauvage au cours des 8 semaines suivantes et 12 semaines après l'arrêt du traitement n'a pas été déterminée par séquençage en profondeur.

Deux mutations de NS5B, L159F et V321A, ont été déterminées dans des échantillons de plusieurs patients atteints du VHC de génotype 3 au cours de la période de rechute après l'arrêt du traitement dans les études cliniques. Aucune modification de la sensibilité phénotypique au sofosbuvir ou à la ribavirine n'a été observée dans les isolats des patients présentant de telles mutations. De plus, les mutations S282R et L320F ont été déterminées par séquençage en profondeur au cours du traitement chez un patient présentant une réponse partielle au traitement avant la transplantation. La signification clinique de ces données est inconnue.

L'impact des polymorphismes d'origine du VHC sur l'efficacité du traitement. Lors de l'analyse de l'effet des polymorphismes de base sur le résultat du traitement, aucune relation statistiquement significative n'a été observée entre la présence d'un variant de NS5B du VHC de base (mutation S282T) et l'efficacité du traitement.

Résistance croisée. Les réplicons du VHC exprimant la mutation S282T responsable de la résistance au sofosbuvir étaient complètement sensibles aux autres classes de médicaments utilisés dans le traitement de l'hépatite C. Le sofosbuvir est resté actif contre les virus porteurs des mutations L159F et L320F du gène de la polymérase NS5B, associé à la résistance à d'autres inhibiteurs de nucléosides. Le sofosbuvir a pleinement conservé son activité contre les mutations associées à la résistance à d'autres médicaments antiviraux à action directe dotés de divers mécanismes d'action, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B polymérase, les inhibiteurs de la protéase NS3 et les inhibiteurs de la NS5A.

L’efficacité du sofosbuvir a été évaluée dans le cadre de cinq études portant sur 1 568 patients âgés de 19 à 77 ans présentant une hépatite C chronique causée par les virus de génotype 1 à 6.
Les enfants L’efficacité et la sécurité d’utilisation du sofosbuvir chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible.

Le sofosbuvir est une substance nucléotidique qui est activée par un métabolisme intensif. Le métabolite actif formé dans les hépatocytes n'est pas détecté dans le plasma sanguin. Le principal métabolite (> 90%), le GS-331007, est inactif.

Aspiration Après administration orale, le sofosbuvir a été rapidement absorbé et son Cmax dans le sang, le plasma a été atteint en 0,5 à 2 heures, quelle que soit la dose prise. Avecmax le métabolite inactif (GS-331007) dans le plasma sanguin a été atteint 2 à 4 heures après la prise de sofosbuvir. Selon les résultats d’une analyse populationnelle des données pharmacocinétiques chez les patients présentant des génotypes 1 à 6 du VHC, les valeurs de l’ASC 0-24 Le sofosbuvir et le métabolite inactif (GS-331007) à l'état d'équilibre étaient respectivement égaux à 1010 et 7200 ng · h / ml. Comparé à des volontaires sains de la CUA 0-24 Le sofosbuvir et le métabolite inactif (GS-331007) chez les patients atteints d'hépatite C chronique étaient de 57% plus élevés et de 39% plus bas, respectivement.

La prise d'une dose unique de sofosbuvir avec un régime standardisé et riche en graisses a ralenti le taux d'absorption du sofosbuvir. L'intégralité de l'absorption du sofosbuvir a été multipliée par 1,8 environ, avec un léger effet sur le Cmax. La consommation d'aliments riches en matières grasses n'a pas eu d'incidence sur l'exposition du métabolite inactif (GS-331007).

Distribution Le sofosbuvir n'est pas un substrat de transporteurs hépatiques, y compris le polypeptide de transport d'anions (OATP) 1B1 ou 1B3. Soumis à une sécrétion active par les tubules rénaux, le métabolite inactif (GS-331007) n’est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs rénaux, y compris des porteurs d’anions organiques (OAT) 1 ou 3 ou de cations organiques (OCT) 2, de protéines de multirésistance aux médicaments (MRP2), P -gp, protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ou protéine porteuse MATE1.

Environ 85% du sofosbuvir se lie aux protéines plasmatiques humaines (données ex vivo), et la liaison ne dépend pas de sa concentration dans la gamme de 1 à 20 µg / ml. Le métabolite inactif (GS-331007) est faiblement lié aux protéines plasmatiques humaines. Après une dose unique de 400 mg de 14 C-sofosbuvir chez des volontaires sains, le rapport entre la radioactivité et 14 C dans le sang / plasma est d’environ 0,7.

Métabolisme Le sofosbuvir est largement métabolisé dans le foie pour former un analogue de nucléoside (uridine) triphosphate pharmacologiquement actif (GS-461203). La voie d'activation métabolique implique l'hydrolyse séquentielle de la molécule avec la cathepsine A ou la carboxyl estérase 1 et le clivage de la protéine 1 liant un nucléotide phosphoramidate avec ses triades de marqueurs (HINT1), suivie d'une phosphorylation par biosynthèse de pyrimidine nucléotide. La déphosphorylation conduit à la formation d'un métabolite nucléosidique inactif (> 90%), qui ne peut pas être complètement re-phosphorylé et ne possède pas d'activité contre le VHC in vitro. Le sofosubvir et le métabolite inactif (GS-331007) ne sont ni des substrats, ni des inhibiteurs de l'UGT1A1 ou des isoenzymes du cytochrome CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

Après une dose orale unique de 400 mg de sofosbuvir marqué au 14 C, l'exposition systémique au sofosbuvir et à un métabolite inactif (GS-331007) représentait respectivement environ 4 et> 90% de l'exposition systémique du produit lié au médicament (somme de l'ASC du sofosbuvir et de ses métabolites avec correction du poids moléculaire).

Inférence. Après une dose orale unique de 400 mg de 14 C-sofosbuvir, la clairance totale moyenne de la dose radioactive était supérieure à 92%, avec environ 80, 14 et 2,5% excrétés par les reins, les intestins et les poumons. La majeure partie de la dose de sofosbuvir excrétée par les reins était le métabolite inactif (GS-331007) (78%), tandis que 3,5% était sous forme de sofosbuvir. Ces données indiquent que la clairance rénale est la principale voie d’élimination du métabolite inactif (GS-331007) avec une sécrétion principalement active. T moyenne1/2 Le sofosbuvir et un métabolite inactif (GS-331007) durent respectivement 0,4 et 27 heures.

Il a été établi que, lorsque le sofosbuvir est pris à jeun à des doses de 200 à 400 mg, l’ASC du sofosbuvir et de son métabolite inactif (GS-331007) est presque proportionnelle à la dose.

Groupes de patients spéciaux

Les enfants Les paramètres pharmacocinétiques du sofosbuvir et d'un métabolite inactif (GS-331007) chez les enfants n'ont pas été établis.

Patients âgés. Chez les patients atteints d'hépatite C chronique, il a été démontré que l'âge n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition du sofosbuvir et du métabolite inactif (GS-331007) chez les 19 à 75 ans. Dans les études cliniques, le taux de réponse chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les patients jeunes était similaire.

Sexe et race. Il n'y a pas de différences cliniquement significatives dans les paramètres pharmacocinétiques du sofosbuvir et du métabolite inactif en fonction du sexe et de la race des patients.

Insuffisance rénale. Par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale (créatinine Cl> 80 ml / min) et qui ne sont pas infectés par le VHC, une insuffisance rénale présente une AUC légère, modérée et grave. 0 - inf Le sofosbuvir était supérieur de 61, 107 et 171%, respectivement, et l’ASC 0 - inf métabolite inactif (GS-331007) - à 55, 88 et 451%, respectivement. Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l'ASC 0 - inf Le sofosbuvir était 28% plus élevé si le sofosbuvir était pris 1 heure avant la séance d'hémodialyse et 60% plus élevé si le sofosbuvir était pris 1 heure après la séance d'hémodialyse. AUC 0 - inf un métabolite inactif (GS-331007) chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique était impossible à déterminer de manière fiable. Cependant, les données montrent une augmentation de l'exposition au métabolite inactif (GS-331007) d'au moins 10 et 20 fois chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique prenant du sofosbuvir une heure avant une séance d'hémodialyse ou une heure après une séance d'hémodialyse, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction normale. les reins.

Le principal métabolite inactif (GS-331007) peut être efficacement éliminé par hémodialyse (la clairance est d'environ 53%). Après une séance d'hémodialyse de 4 heures, environ 18% de la dose acceptée est excrétée. Les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée n'ont pas besoin de changer la dose. L'innocuité du sofosbuvir n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal (voir la section Contre-indications).

Insuffisance hépatique. Comparé aux patients ayant une AUC de fonction hépatique normale 0-24 sofosbuvir était de 126 et 143% plus élevé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, une ASC 0-24 métabolite inactif (GS-331007) - de 18 et 9%, respectivement. Une analyse populationnelle des données pharmacocinétiques chez les patients atteints d'hépatite C chronique a montré que la cirrhose n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition du sofosbuvir et du métabolite inactif (GS-331007). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave, il n'est pas recommandé de modifier la dose de sofosbuvir.

La relation pharmacocinétique / pharmacodynamique. Il a été démontré que l'efficacité du traitement sous forme d'une réponse virologique rapide est corrélée à l'ampleur de l'exposition au sofosbuvir et à un métabolite inactif (GS-331007). Cependant, aucun de ces paramètres n'est un marqueur de substitution majeur pour l'évaluation de l'efficacité (CB012) lors de l'application d'une dose thérapeutique de 400 mg.

Électrophysiologie du coeur. L'effet du sofosbuvir à une dose de 400 et 1 200 mg (3 fois supérieure à la dose recommandée) sur l'intervalle QTc a été évalué chez un témoin contrôlé randomisé, contrôlé par placebo et actif (moxifloxacine à 400 mg) en essai clinique transversal en 4 étapes utilisant une seule dose chez 59 sujets en bonne santé. À une dose dépassant le maximum recommandé 3 fois, le sofosbuvir n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'augmentation de l'intervalle QTc.

L'absorption. Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir et de son métabolite en circulation constante (GS-331007) ont été évaluées chez des volontaires adultes en bonne santé et chez des patients atteints d'hépatite C chronique. Après administration orale de sofosbuvir Cmax atteint environ 0,5 à 2 heures, quelle que soit la dose. Cmax Le GS-331007 a été observé environ 2 à 4 heures après l'application. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, chez les patients atteints du VHC de génotype 1 à 6 ayant reçu de la ribavirine (avec ou sans peginterféron), les moyennes géométriques au stade d'équilibre de l'ASC 0-24 s'élevait à 969 (N = 838) et à 6790 ng · h / ml pour le sofosbuvir et le GS-331007 (N = 1695), respectivement. Comparativement aux volontaires en bonne santé traités par le sofosbuvir en monothérapie (N = 272), chez les patients infectés par le VHC, l'AUC 0-24 le sofosbuvir était supérieur de 60% et l’ASC 0-24 GS-331007 est 39% plus bas, respectivement. Les valeurs de l’ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont à peu près proportionnelles à la dose dans la plage de doses allant de 200 à 1200 mg.

L'influence de la nourriture. L'utilisation d'une dose unique de sofosbuvir en même temps qu'un repas riche en graisse n'a pas eu d'effet significatif sur le Cmax et AUC 0 - inf sofosbuvir. L'exposition GS-331007 ne dépend pas d'un repas riche en graisse. Ainsi, le sofosbuvir peut être utilisé indépendamment du repas.

Distribution Environ 61 à 65% du sofosbuvir se lie aux protéines plasmatiques humaines et cette liaison ne dépend pas d'une concentration comprise entre 1 et 20 µg / ml. La liaison du GS-331007 aux protéines plasmatiques humaines était minimale. Après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir marqué au 14 C chez des volontaires sains, le rapport plasma-sang du sofosbuvir marqué au 14 C avec un marqueur radioactif était d'environ 0,7.

Métabolisme Le sofosbuvir est largement métabolisé dans le foie pour former un analogue nucléosidique de triphosphate, pharmacologiquement actif, GS-461203. La voie d'activation métabolique implique l'hydrolyse séquentielle du groupe carboxyle du fragment ester catalysée par la cathepsine A humaine ou la carboxyl esterase, et le clivage de la protéine de liaison du nucléotide phosphoramidate avec des triades d'histidine (HINT1), suivie d'une phosphorylation via la voie de biosynthèse du nucléotide pyrimidine. La déphosphorylation conduit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut pas être re-phosphorylé efficacement et qui est inactif pour le VHC in vitro.

Après une dose unique de 400 mg de 14 C-sofosbuvir, l'exposition systémique (ajustée au poids moléculaire du sofosbuvir et de tous ses métabolites, la valeur de l'ASC) du sofosbuvir et du GS-331007 était d'environ 4 et> 90% de la radioactivité de tous les métabolites et du sofosbuvir inchangé.

Élimination Après une dose unique de 400 mg de 14 C-sofosbuvir, la récupération moyenne de la dose était> 92%, incl. dans l'urine, les matières fécales et l'air expiré représentent respectivement 80, 14 et 2,5%. La majeure partie de la dose détectée dans les urines était composée de GS-331007 (78%), tandis que celle du sofosbuvir inchangé était de 3,5%. Ces données suggèrent que la clairance rénale est la principale voie d’élimination du GS-331007. Terminal moyen T1/2 Le sofosbuvir et le GS-331007 duraient respectivement 0,4 et 27 h.

Groupes de patients spéciaux

Course Selon une analyse pharmacocinétique de population, chez les sujets infectés par le VHC, l'appartenance à une race particulière n'avait pas d'effet clinique significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007.

Paul Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 chez les hommes et les femmes.

Les enfants La pharmacocinétique du sofosbuvir chez l’enfant n’a pas été établie.

Patients âgés. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, chez les sujets âgés de 19 à 75 ans infectés par le VHC, il n'y avait pas de différence cliniquement significative dans l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007.

Insuffisance rénale. La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC, présentant une insuffisance rénale légère (DFG 50–2) modérée (DFG 30–2), grave (GFR 2) et terminale (nécessitant une hémodialyse) après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Comparé aux patients ayant une fonction rénale normale (DFG> 80 ml / min / 1,73 m 2), l'ASC 0 - inf Le sofosbuvir chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère était supérieur de 61, 107 et 171%, et une ASC 0 - inf GS-331007 - 55, 88 et 451% de plus, respectivement. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, l’ASC 0 - inf Le sofosbuvir et le GS-331007 étaient 28 et 1280% plus élevés 1 heure avant l’hémodialyse et 60 et 2070% plus élevés 1 heure après l’hémodialyse, respectivement. Une séance d'hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé environ 18% de la dose prise. Chez les patients présentant une insuffisance rénale faible ou modérée, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. L'innocuité du sofosbuvir chez les patients présentant une insuffisance rénale grave ou au stade terminal n'a pas été établie et il n'y a aucune recommandation de dosage pour ces groupes de patients.

Insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'utilisation à une dose de 400 mg chez des sujets infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (classes B et C de Child-Pugh). Par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'ASC 0-24 Le sofosbuvir était de 126 et 143% plus élevé en présence d'insuffisance hépatique modérée et grave, tandis que pour le GS-331007, cet indicateur était de 18 et 9% plus élevé, respectivement. Selon une analyse pharmacocinétique de population, chez les sujets infectés par le VHC, la cirrhose n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou grave, l’ajustement de la posologie du sofosbuvir n’est pas recommandé.

Utilisation de la substance Sofosbuvir

Traitement de l'hépatite C chronique chez l'adulte en association avec d'autres médicaments.

Contre-indications

Hypersensibilité au sofosbuvir, grossesse, enfants de moins de 18 ans (efficacité et innocuité non établies), insuffisance rénale sévère (Cl créatinine 1 (12 semaines, N = 650), sofosbuvir + ribavirine 1 (24 semaines, N = 250), peginterféron alpha + ribavirine 2 (24 semaines, N = 243) et sofosbuvir + peginterféron alpha + ribavirine 1 (12 semaines, N = 327)

Fatigue accrue: 24, 38, 30, 55 et 59%.

Maux de tête: 20, 24, 30, 44 et 36%.

Nausées: 18, 22, 13, 29 et 34%.

Insomnie: 4, 15, 16, 29 et 25%.

Démangeaisons: 8, 11, 27, 17 et 17%.

Anémie: 0, 10, 6, 12 et 21%.

Asthénie: 3, 6, 21, 3 et 5%.

Eruption cutanée: 8, 8, 9, 18 et 18%.

Diminution de l'appétit: 10, 6, 6, 18 et 18%.

Frissons: 1, 2, 2, 18 et 17%.

Syndrome pseudo-grippal: 3, 3, 6, 18 et 16%.

Fièvre: 0, 4, 4, 14 et 18%.

Diarrhée: 6, 9, 12, 17 et 12%.

Neutropénie: 0, 1 Les patients ont reçu une dose de ribavirine adaptée au poids corporel (1 000 mg / jour au poids corporel). 2 Les patients ont reçu 800 mg / jour de ribavirine, quel que soit leur poids.

Dans les groupes recevant du sofosbuvir, la plupart des effets indésirables énumérés ci-dessus, à l'exception de l'anémie et de la neutropénie, étaient de gravité 1.

Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques, à une fréquence de 1 (12 semaines, N = 647), sofosbuvir + ribavirine 1 (24 semaines, N = 250), peginterféron alfa + ribavirine 2 (24 semaines, N = 242) et sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine 1 (12 semaines, N = 327).

Hb 9 / l - 1, 9 / l - 0, 9 / l - 3, 9 / l - 0, 0, 0, 0 et 0%.

1 Les patients ont reçu une dose de ribavirine corrigée en fonction du poids corporel (1 000 mg / jour pour le poids corporel) 2 Les patients ont reçu 800 mg / jour de ribavirine quel que soit leur poids.

Augmentation de la concentration en bilirubine

Une augmentation de la concentration en bilirubine totale> 2,5 × VGN n'a pas été observée chez un seul participant du groupe recevant sofosbuvir + peginterféron alpha + ribavirine pendant 12 semaines et a été observée chez 1, 3 et 3% des participants des groupes traités par peginterféron alpha + ribavirine pendant 24 semaines, sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines et sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines, respectivement. Le niveau de bilirubine a atteint un maximum pendant les 1-2 premières semaines de traitement, puis a diminué et est revenu à sa valeur initiale la quatrième semaine après l'arrêt du traitement. Une augmentation de la concentration en bilirubine n'était pas associée à une augmentation des taux de transaminases.

Augmentation de la concentration de créatine kinase

Les niveaux de créatine kinase ont été évalués dans les essais cliniques de FISSION et de NEUTRINO. Des cas individuels d'élévation asymptomatique de créatine kinase ≥ 10 × VGN ont été observés chez moins de 1; 1 et 2% des participants des groupes traités avec peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines, sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines et sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines, respectivement.

Élévation de la lipase

Des cas individuels d'élévation asymptomatique du taux de lipase> 3 × VGN ont été observés chez moins de 1; 2; 2 et 2% des participants des groupes ayant reçu sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines, sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines, sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines et peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines, respectivement.

Patients co-infectés par le VHC et le VIH -1

Le sofosbuvir a été utilisé en association avec la ribavirine chez 223 patients co-infectés par le VHC et le VIH-1. Le profil d'innocuité du sofosbuvir chez les patients co-infectés était similaire à celui observé chez les patients infectés par le VHC seul. Chez 30 patients sur 32 (94%) ayant reçu de l'atazanavir en tant que composante du traitement antirétroviral, la concentration de bilirubine totale a augmenté (gravité 3 ou 4). Aucun de ces patients n'a eu d'augmentation concomitante du taux de transaminase. Parmi les patients n'ayant pas reçu d'atazanavir, une augmentation de la concentration en bilirubine totale a atteint la 3ème ou la 4ème sévérité chez 2 personnes (1,5%), ce qui était similaire à la fréquence de cet effet indésirable observée lors de la 3ème phase d'un essai clinique. sofosbuvir + ribavirine chez les patients infectés par le VHC uniquement.

Après la résolution du sofosbuvir à des fins médicales, les effets indésirables suivants ont été identifiés. Étant donné que ces données ont été obtenues volontairement auprès d'une population d'une taille indéterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière réaliste leur fréquence ou d'établir un lien de causalité avec l'exposition au médicament.

Troubles cardiaques Les patients sous amiodarone qui ont commencé un traitement par sofosbuvir en association avec d'autres agents antiviraux pour le traitement direct du VHC ont présenté des cas de bradycardie symptomatique sévère (voir "Précautions" et "Interaction").

Interaction

Le sofosbuvir est un substrat des transporteurs P-gp et BCRP, alors que son métabolite inactif (GS-331007) ne l’est pas. Les médicaments - de puissants inducteurs de la P-gp dans l'intestin (par exemple, la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine et la phénytoïne) - peuvent abaisser la concentration plasmatique de sofosbuvir, entraînant une diminution de l'efficacité thérapeutique; par conséquent, ils ne doivent pas être utilisés simultanément avec le sofosbuvir (voir "Contraindications" et "Mesures" précautions "). L'utilisation combinée de sofosbuvir avec des médicaments inhibiteurs de la P-gp et / ou de la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique de sofosbuvir dans le plasma sans augmenter simultanément la concentration du métabolite inactif (GS-331007). Ainsi, le sofosbuvir peut être utilisé simultanément avec des inhibiteurs de la P-gp et / ou de la BCRP.

Le sofosbuvir et un métabolite inactif (GS-331007) ne sont pas des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP. Par conséquent, une augmentation de l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces porteurs n'est pas attendue.

L'activation intracellulaire du métabolisme du sofosbuvir repose sur l'hydrolase à faible affinité et une activité élevée, ainsi que sur la phosphorylation des nucléotides, pour lesquels l'utilisation combinée d'autres médicaments n'a pratiquement aucun effet.

Vous trouverez ci-dessous des informations sur les interactions médicamenteuses du sofosbuvir avec des médicaments concomitants (cas où la moyenne géométrique moyenne corrigée de l’ICC de 90% est calculée à l’aide de la méthode de la méthode des moindres carrés (GLSM) pour l’ASC, la Cmax et Cmin n'a pas été modifié, augmenté ou diminué par rapport aux limites d'équivalence prédéterminées). La liste des médicaments d’accompagnement inclus est incomplète.

Le ratio moyen (IC à 90%) des paramètres de la pharmacocinétique des médicaments concomitants utilisés avec / sans sofosbuvir et le ratio moyen des paramètres de la pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 avec ou sans médicaments utilisés simultanément ont été estimés. Aucun effet - 1.

Toutes les études d'interaction ont été menées chez des volontaires en bonne santé.

Modafinil (analeptique): l'interaction n'a pas été étudiée. On suppose que le sofosbuvir et le GS-331007 seront réduits. Peut-être une diminution de l'efficacité thérapeutique du sofosbuvir. Une telle utilisation combinée n'est pas recommandée.

Amiodarone (agent antiarythmique): l'interaction n'a pas été étudiée. L'utilisation d'amiodarone n'est autorisée qu'en l'absence de traitements alternatifs. Lors de l'utilisation d'amiodarone en association avec l'association de sofosbuvir et de daclatasvir, une surveillance attentive est recommandée (voir «Effets secondaires» et «Précautions»).

Carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, oxcarbazépine (anticonvulsivants): l'interaction n'a pas été étudiée. On suppose que le sofosbuvir et le GS-331007 seront réduits. Peut-être une diminution de l'efficacité thérapeutique du sofosbuvir lorsqu'il est utilisé avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine. Le sofasbuvir ne doit pas être utilisé en association avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l’oxcarbazépine, puissants inducteurs de la P-gp dans l’intestin.

Rifabutine, rifampicine, rifapentine (ansamycines): l'interaction n'a pas été étudiée. On suppose que le sofosbuvir et le GS-331007 seront réduits. Peut-être une diminution de l'efficacité thérapeutique du sofosbuvir lorsqu'il est utilisé avec la rifabutine ou la rifapentine. Une telle utilisation combinée n'est pas recommandée. Le sofasbuvir ne doit pas être utilisé en association avec la rifampicine, un puissant inducteur de la P-gp dans l'intestin.

Hypericum perforatum: Hypericum perforatum: l'interaction n'a pas été étudiée. On suppose que le sofosbuvir et le GS-331007 seront réduits. Vous ne devez pas utiliser simultanément le sofosbuvir avec des médicaments contenant du millepertuis - un puissant inducteur de la P-gp dans l'intestin.

Boseprevir, télaprévir (inhibiteurs de la protéase du VHC): l'interaction n'a pas été étudiée. On suppose que la concentration de sofosbuvir augmentera lorsqu'elle est associée au télaprévir. Il n’ya aucune intention de modifier la concentration de sofosbuvir lorsqu’il est utilisé avec le bocéprévir et de modifier la concentration de GS-31007 lorsqu’il est utilisé avec le télaprévir ou le bocéprévir. Il n’existe pas de données sur les interactions médicamenteuses du sofosbuvir avec le bocéprévir ou le télaprévir.

Méthadone (analgésique narcotique), traitement d'entretien de 30 à 130 mg / jour (limite d'équivalence de 70 à 143%). Avec l'utilisation combinée de sofosbuvir et de méthadone, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de sofosbuvir ou de méthadone.

- R-méthadone. Pas de changement Cmax - 0,99 (0,85; 1,16), AUC - 1,01 (0,85; 1,21), Cmin - 0,94 (0,77; 1,14).

- S-méthadone. Pas de changement Cmax - 0,95 (0,79; 1,13), AUC - 0,95 (0,77; 1,17), Cmin - 0,95 (0,74; 1,22).

- Sofosbuvir (comparaison basée sur les contrôles historiques). Diminuer Cmax - 0,95 (0,68; 1,33), augmentation de l'ASC - 1,3 (1; 1,69), Cmin - pas de données.

- GS-331007 (comparaison basée sur les contrôles historiques). Diminuer Cmax - 0,73 (0,65; 0,83), pas de modification ASC - 1,04 (0,89; 1,22), Cmin - pas de données.

Immunosuppresseurs (limite de bioéquivalence 80–125%)

Cyclosporine, dose unique de 600 mg. Lorsqu'il est associé au sofosbuvir cyclosporine, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie du sofosbuvir ou de la cyclosporine.

- Cyclosporine. Pas de changement Cmax - 1,06 (0,94; 1,18), AUC - 0,98 (0,85; 1,14), Cmin - pas de données.

- Sofosbuvir. Augmenter cmax - 2,54 (1,87; 3,45), une augmentation de l’ASC - 4,53 (3,26; 6,3), Cmin - pas de données.

- GS-331007. Diminuer Cmax - 0,6 (0,53; 0,69), pas de modification ASC - 1,04 (0,9; 1,2), Cmin - pas de données.

Tacrolimus, dose unique de 5 mg. Lorsqu'il est associé au sofosbuvir tacrolimus, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie du sofosbuvir ou du tacrolimus.

- Tacrolimus. Diminuer Cmax - 0,73 (0,59; 0,9), pas de modification ASC - 1,09 (0,84; 1,4), Cmin - pas de données.

- Sofosbuvir. Diminuer Cmax - 0,97 (0,65; 1,43), augmentation de l'ASC - 1,13 (0,81; 1,57), Cmin - pas de données.

- GS-331007. Pas de changement Cmax - 0,97 (0,83; 1,14), pas de changement ASC-1 (0,87; 1,13), Cmin - pas de données.

Antiviraux destinés au traitement du VIH - inhibiteurs de la transcriptase inverse (limite d’équivalence de 70 à 143%)

Efavirenz, 600 mg 1 fois par jour (sous la forme du médicament Atripla). Lorsqu'il est associé au sofosbuvir, la correction de la dose de sofosbuvir ou d'efavirenz n'est pas nécessaire.

- Efavirenz. Pas de changement Cmax - 0,95 (0,85; 1,06), AUC - 0,96 (0,91; 1,03), Cmin - 0,96 (0,93; 0,98).

- Sofosbuvir. Diminuer Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), pas de modification de l'ASC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - pas de données.

- GS-331007. Diminuer Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), pas de modification ASC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - pas de données.

Emtricitabine, 200 mg 1 fois par jour. Lorsqu’il est associé au sofosbuvir avec l’emtricitabine, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie du sofosbuvir ou de l’emtricitabine.

- Emtricitabine. Pas de changement Cmax - 0,97 (0,88; 1,07), AUC - 0,99 (0,94; 1,05), Cmin - 1,04 (0,98; 1,11).

- Sofosbuvir. Diminuer Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), pas de modification de l'ASC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - pas de données.

- GS-331007. Diminuer Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), pas de modification ASC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - pas de données.

Ténofovir, 300 mg 1 fois par jour. Lorsqu'il est associé au sofosbuvir, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de sofosbuvir ou de ténofovir.

- Ténofovir Augmenter cmax - 1,25 (1,08; 1,45), pas de modification de l'ASC - 0,98 (0,91; 1,05), Cmin - 0,99 (0,91; 1,07).

- Sofosbuvir. Diminuer Cmax - 0,81 (0,6; 1,1), pas de modification de l'ASC - 0,94 (0,76; 1,16), Cmin - pas de données.

- GS-331007. Diminuer Cmax - 0,77 (0,7; 0,84), pas de modification ASC - 0,84 (0,76; 0,92), Cmin - pas de données.

Rilpivirine, 25 mg 1 fois par jour. En cas d'association avec le sofosbuvir et la rilpivirine, aucune adaptation de la posologie du sofosbuvir ou de la rilpivirine n'est nécessaire.

- Rilpivirin. Pas de changement Cmax - 1,05 (0,97; 1,15), AUC - 1,06 (1,02; 1,09), Cmin - 0,99 (0,94; 1,04).

- Sofosbuvir. Augmenter cmax - 1,21 (0,9; 1,62), pas de modification ASC - 1,09 (0,94; 1,27), Cmin - pas de données.

- GS-331007. Pas de changement Cmax - 1,06 (0,99; 1,14), AUC - 1,01 (0,97; 1,04); Cmin - pas de données.

Antiviraux pour le traitement du VIH - Inhibiteurs de la protéase du VIH (limite d’équivalence de 70 à 143%)

Darunavir, boosté par le ritonavir, 800/100 mg 1 fois par jour. Lorsqu'il est associé au sofosbuvir darunavir, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie du sofosbuvir ou du darunavir (ritonavir renforcé).

- Darunavir. Pas de changement Cmax - 0,97 (0,94; 1,01), AUC - 0,97 (0,94; 1), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Augmenter cmax - 1,45 (1,1; 1,92), AUC - 1,24 (1,12; 1,59); Cmin - pas de données.

- GS-331007. Pas de changement Cmax - 0,97 (0,9; 1,05), AUC - 1,24 (1,18; 1,3); Cmin - pas de données.

Antiviraux pour le traitement du VIH - inhibiteurs de l’intégrase (limite d’équivalence de 70 à 143%)

Raltegravir, 400 mg 1 fois par jour. Lorsqu'il est associé au sofosbuvir, le raltégravir n'est pas ajusté à la posologie du sofosbuvir ou du raltégravir.

- Raltegravir. Diminuer Cmax - 0,57 (0,44; 0,75), AUC - 0,73 (0,59; 0,91), Cmin - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Pas de changement Cmax - 0,87 (0,71; 1,08), AUC - 0,95 (0,82; 1,09); Cmin - pas de données.

- GS-331007. Pas de changement Cmax 1,09 (0,99; 1,2); ASC-1,03 (0,97; 1,08); Cmin - pas de données.

Norgestimate / éthinylestradiol. Lorsqu'il est associé au sofosbuvir norgestimate / éthinylœstradiol, aucun ajustement de la dose de sofosbuvir ou de norgestimate / éthinylestradiol n’est nécessaire.

Interactions médicamenteuses potentiellement importantes

Le sofosbuvir est un substrat de la P-gp et de la BCRP, contrairement à son principal métabolite, le CS331007. Les médicaments inducteurs de la P-gp dans les intestins (par exemple, la rifampicine ou le millepertuis) peuvent réduire la concentration de sofosbuvir dans le plasma sanguin, entraînant une diminution de son effet thérapeutique; par conséquent, l'utilisation concomitante de tels médicaments avec le sofosbuvir n'est pas recommandée (voir "Précautions").

Vous trouverez ci-dessous des informations résumées sur les interactions médicamenteuses possibles du sofosbuvir. La liste des médicaments est incomplète (voir "Précautions").

Amiodarone (médicaments antiarythmiques). L'effet sur la concentration d'amiodarone et de sofosbuvir est inconnu. L'utilisation combinée d'amiodarone et de sofosbuvir en association avec d'autres agents antiviraux d'action directe peut entraîner une bradycardie symptomatique sévère. Le mécanisme de cette action est inconnu. L'utilisation combinée d'amiodarone et de sofosbuvir en association avec d'autres agents antiviraux d'action directe n'est pas recommandée; si cette association est nécessaire, il est recommandé de surveiller l'activité cardiaque (voir "Précautions" et "Effets secondaires").

Carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, oxcarbazépine (médicaments anticonvulsivants). La concentration plasmatique de sofosbuvir et de CS331007 diminue. L'utilisation combinée de sofosbuvir avec la carbamazépine, la finitoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine devrait réduire l'effet thérapeutique du sofosbuvir. L'utilisation combinée n'est pas recommandée.

Rifabutine, rifampicine, rifapentine (médicaments anti-mycobactériens). La concentration plasmatique de sofosbuvir et de CS331007 diminue. Il est supposé que l'utilisation combinée de sofosbuvir avec la rifabutine ou la rifapentine entraînera une diminution de l'effet thérapeutique du sofosbuvir. L'utilisation combinée n'est pas recommandée. L'utilisation combinée de sofosbuvir et de rifampicine, un inducteur de la P-gp dans l'intestin, n'est pas recommandée (voir «Précautions»).

Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). La concentration plasmatique de sofosbuvir et de CS331007 diminue. L'utilisation combinée de sofosbuvir et d'Hypericum perforatum - inducteur de la P-gp dans l'intestin n'est pas recommandée.

Tipranavir / Ritonavir (inhibiteurs de la protéase du VIH). La concentration plasmatique de sofosbuvir et de CS331007 diminue. L'utilisation combinée de sofosbuvir et de tipranavir / ritonavir devrait réduire l'effet thérapeutique du sofosbuvir. L'utilisation combinée n'est pas recommandée.

Médicaments n'ayant pas d'interactions cliniquement significatives avec le sofosbuvir

Outre les médicaments énumérés ci-dessus, les essais cliniques ont évalué les interactions du sofosbuvir avec les médicaments suivants, dont l'ajustement de la posologie n'est pas nécessaire: cyclosporine, darunavir / ritonavir, éfavirenz, méthadone, contraceptifs oraux, raltégravir, rilpivirine, tacrolimus et ténofovir disoproxyl.

Surdose

La plus grande dose documentée de sofosbuvir était une dose super thérapeutique unique de 1200 mg utilisée chez 59 volontaires en bonne santé. Lors de l'administration de cette dose, il n'y a pas eu de PNL inattendu. Tous les NLR identifiés étaient similaires en fréquence et en gravité à ceux des patients du groupe placebo et du sofosbuvir (400 mg).

Il n'y a pas d'antidote spécifique au sofosbuvir. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter rapidement les signes de toxicité.

Traitement: comprend les mesures générales de soutien, incl. surveillance des signes vitaux et de l'état clinique du patient. L'hémodialyse peut éliminer efficacement (53% de la clairance) le principal métabolite inactif (GS-331007) du sang. Une séance d'hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 18% de la dose de sofosbuvir prise.

Voie d'administration

Précautions pour la substance Sofosbuvir

Général Le sofosbuvir n'est pas recommandé en monothérapie, il doit être administré en association avec d'autres médicaments pour le traitement de la CHC. Si vous arrêtez de prendre d'autres médicaments prescrits en association avec le sofosbuvir, vous devez également l'annuler. Avant de commencer à utiliser le sofosbuvir, vous devez lire attentivement les instructions d'utilisation médicale des médicaments co-administrés.

Bradycardie et blocage cardiaque. Des cas de bradycardie et de blocage cardiaque graves liés à l'utilisation d'une association de sofosbuvir et de daclatasvir en association avec de l'amiodarone et / ou d'autres médicaments ralentissant le rythme cardiaque ont été rapportés. Le mécanisme de développement de cette réaction n'est pas installé.

Dans les études cliniques portant sur l'association de sofosbuvir et d'antiviraux à action directe, l'utilisation concomitante d'amiodarone était limitée. Les réactions indésirables résultant de l’utilisation d’une telle association thérapeutique peuvent mettre la vie en danger, par conséquent, l’utilisation de l’amiodarone en association avec l’association de sofosbuvir et de daclatasvir n’est admissible que si l’intolérance ou des contre-indications à une autre thérapie antiarythmique.

Dans les cas où l'utilisation concomitante d'amiodarone est nécessaire, une surveillance étroite des patients est recommandée au début du traitement avec une association de sofosbuvir et de daclatasvir. Les patients présentant un risque élevé de développer des bradyarythmies doivent faire l’objet d’une surveillance continue pendant 48 heures dans une clinique équipée de manière appropriée.

S'il est nécessaire de commencer le traitement d'association avec le sofosbuvir et le daclatasvir chez les patients ayant déjà pris de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit être réalisée chez ceux qui ont cessé de prendre de l'amiodarone au cours des derniers mois, car Amiodarone a un long T1/2.

Tous les patients prenant l'association de sofosbuvir et de daclatasvir avec de l'amiodarone doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de blocage cardiaque et de la nécessité d'une attention médicale immédiate si de tels symptômes se manifestent.

Patients atteints des génotypes 1, 4, 5 et 6 de l'hépatite C chronique, préalablement traités. Aucune étude clinique n'a été menée sur le sofosbuvir chez des patients atteints du génotype 1, 4, 5 et 6 de l'hépatite C chronique ayant déjà reçu un traitement. Par conséquent, la durée optimale du traitement dans cette population de patients n’a pas été établie.

La tactique de traitement de ces patients doit être discutée, éventuellement en ce qui concerne la prolongation du traitement entre 12 et 24 semaines, en particulier pour les sous-groupes de patients présentant un ou plusieurs facteurs associés, dans le passé, à un taux de réponse plus faible au traitement par interféron (par exemple, fibrose / cirrhose sévère)., charge virale de base élevée, race négroïde, présence d’allèles non CC du gène IL28B).

Traitement des patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 5 ou 6. Les données issues d'études cliniques à l'appui de l'utilisation du sofosbuvir chez les patients présentant une hépatite C chronique de génotype 5 ou 6 sont très limitées.

Traitement des patients atteints d'hépatite C chronique de génotypes 1, 4, 5 et 6 sans interféron. Les schémas de traitement par sofosbuvir sans interféron chez les patients atteints d'hépatite C chronique génotypes 1, 4, 5 ou 6 n'ont pas été étudiés. Le régime optimal et la durée du traitement n'ont pas été établis. Ces schémas thérapeutiques ne doivent être utilisés que chez les patients qui ne tolèrent pas ou ne sont pas adaptés au traitement par interféron et qui ont besoin d'un traitement urgent.

Utilisation combinée avec d'autres médicaments antiviraux d'action directe pour le traitement de l'hépatite C. Le sofosbuvir doit être utilisé en association avec d'autres médicaments antiviraux d'action directe uniquement dans ce cas, lorsque les avantages de cette association l'emportent sur les risques selon les données disponibles. Il n'y a pas de données pour soutenir l'utilisation combinée de sofosbuvir et de télaprévir ou de bocéprévir. Cette combinaison de médicaments n'est pas recommandée.

Grossesse et utilisation simultanée de ribavirine. Dans les cas où le sofosbuvir est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa / ribavirine, les femmes en âge de procréer préservées ou leurs partenaires doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant et après la fin du traitement, selon les recommandations du patient lors de l'utilisation de la ribavirine.

Utilisation simultanée avec les inducteurs de la P-gp. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp dans les intestins (par exemple, la rifampicine, Hypericum perforatum, le millepertuis, la carbamazépine et la phénytoïne) peuvent réduire de manière significative la concentration de sofosbuvir dans le plasma sanguin, ce qui réduit l'efficacité thérapeutique de ce dernier. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés en association avec le sofosbuvir.

Insuffisance rénale. L’innocuité du sofosbuvir n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine Cl 2) ou une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse, non établie. Aucune posologie n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale. Pour la gestion des patients atteints de créatinine Cl


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