Les activistes sociaux ont estimé le coût des schémas thérapeutiques contre le VIH en Russie en 2017

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Instructions pour usage médical

Tenofovir Disoproxil Fumarate, Lamivudin et Efavirenz

Nom commercial

Tenofovir Disoproxil Fumarate, Lamivudin et Efavirenz

Dénomination commune internationale

Forme de dosage

Comprimés pelliculés 300 mg / 300 mg / 600 mg

Un comprimé contient

substances actives: fumarate de ténofovir disoproxil, en termes de

100% de substance anhydre, 300 mg,

lamivudine, à 100% anhydre

substance, 300 mg,

efavirenza, en termes de 100% anhydre

substance, 600 mg,

excipients: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, laurylsulfate de sodium, chlorure de sodium, stéarate de magnésium, lactose monohydraté,

composition de coque - Opadry II white 85F18422 (alcool polyvinylique partiellement hydrolysé à 40%, dioxyde de titane (E171), macrogol / polyéthylèneglycol 3350, talc (E553b)).

Comprimés, en forme de gélule, pelliculés en blanc, gravés «M 152» sur une face et même de l'autre.

Groupe pharmacothérapeutique

Antiviraux destinés au traitement de l’infection à VIH, association.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacocinétique

Pour déterminer la pharmacocinétique du fumarate de ténofovir disoproxil, de la lamivudine et de l’éfavirenz, des formes posologiques distinctes de ces substances actives ont été utilisées, prises séparément par les patients infectés par le VIH.

Le fumarate de ténofovir disoproxil est un diester de ténofovir soluble dans l’eau. Lorsqu'il est administré par voie orale l'estomac vide, la biodisponibilité du ténofovir est d'environ 25%. Après administration orale par des patients infectés par le VIH-1, l'estomac vide, une seule dose de 300 mg est la concentration maximale dans le sang (Cmax) a été atteint après 1,0 ± 0,4 heure. Valeurs Cmax et l’ASC (aire sous la courbe concentration-temps) étaient respectivement de 296 ± 90 ng / ml et de 2 287 ± 685 ng.h / ml.

Pharmacocinétique

La lamivudine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal (GIT). La biodisponibilité de la lamivudine chez les adultes après une administration orale est généralement de 80 à 85%. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (CT max) La lamivudine dans le sérum dure environ 1 heure lors de la prescription de la lamivudine à des doses thérapeutiques (4 mg / kg / jour en 2 doses espacées de 12 heures) Cmax fait 1-1.9 mkg / ml. La lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire.

Chez les patients infectés par le VIH, la concentration plasmatique maximale d'efavirenz était atteinte au bout de 5 heures et une concentration stable était établie au bout de 6 à 7 jours. Chez 35 patients traités avec 600 mg d’éfavirenz par jour, la Cmax était de 12,9 ± 3,7 µM (29%) et la concentration minimale (Cmin) était de 5,6 ± 3,2 µM (57%), l’ASC était de 184 ± 73 µM * h (40%).

Effet de la nourriture sur l'absorption orale

L'effet des aliments sur la pharmacocinétique de l'association fixe de fumarate de ténofovir disoproxil, de lamivudine et d'efavirenz n'a pas été évalué. L'ingestion d'aliments très gras augmente les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax de l'efavirenz de 28% et 79%, respectivement, par rapport au jeûne.

Utilisation de Tenofovir Disoproxil Fumarate après un repas riche en graisse (

de 700 à 1000 Kcal, teneur en matières grasses de 40 à 50%) augmente la biodisponibilité orale avec une augmentation simultanée du niveau de l'ASC0–¥ et Cmax Le fumarate de ténofovir disoproxil d’environ 40% et 14%, respectivement. Cependant, l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil avec des aliments hypocaloriques n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir par rapport au jeûne. Manger ralentit la réalisation de Cmax tenofovir pendant environ 1 heure. Après l'administration répétée de doses de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil, une fois par jour après les repas, lorsque la teneur en aliment n'est pas contrôlée, la concentration maximale (Cmax) et le niveau d'absorption (AUC) du ténofovir est de 0,33 ± 0,12 µg / ml et de 3,32 ± 1,37 µg · h / ml, respectivement.

La prise de lamivudine avec de la nourriture augmente le CTmax et réduit Cmax jusqu'à 47%, toutefois, n'affecte pas le degré d'absorption global. Par conséquent, lors de la prise de lamivudine avec des aliments, un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire.

Ainsi, une association fixe de fumarate de ténofovir disoproxil, de lamivudine et d’éfavirenz est recommandée pour être pris à jeun, car les aliments peuvent augmenter l’exposition à l’éfavirenz et entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables.

Distribution In vitro, la liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques est inférieure à 0,7 et 7,2%, respectivement, dans les limites de la concentration de ténofovir 0,01 à 25 µg / ml. Après administration intraveineuse de 1,0 mg / kg et de 3,0 mg / kg de ténofovir, le volume de distribution à l'équilibre est de 1,3 ± 0,6 l / kg et de 1,2 ± 0,4 l / kg, respectivement.

La lamivudine est légèrement liée aux protéines plasmatiques (35%). La lamivudine pénètre dans le système nerveux central (SNC) et le liquide céphalo-rachidien (LCR). 2 à 4 heures après l'ingestion, le rapport entre la concentration de lamivudine dans le liquide céphalo-rachidien et sa concentration dans le sérum est d'environ 1: 8.

L'efavirenz se lie fortement aux protéines plasmatiques (environ 99,5% à 99,75%), principalement à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 et traités par éfavirenz à raison de 200 à 600 mg une fois par jour pendant au moins un mois, la concentration dans le liquide céphalo-rachidien variait de 0,26 à 1,19% (en moyenne 0,69%) de la concentration correspondante dans le plasma sanguin. Ce pourcentage est environ trois fois plus élevé que la fraction protéique non liée de l’éfavirenz dans le plasma sanguin.

Métabolisme et excrétion. Des études in vitro ont montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats des enzymes CYP. Après une dose orale unique du médicament, la demi-vie terminale du ténofovir est d'environ 17 heures. Après l'administration répétée de doses de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour (après les repas), on détermine 32 ± 10% de la dose absorbée dans les urines pendant 24 heures. Le ténofovir est excrété par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Il peut exister une compétition entre le ténofovir et d'autres substances également excrétées par les reins.

La probabilité d'une interaction métabolique de la lamivudine avec d'autres médicaments est faible en raison du faible degré de métabolisme dans le foie (5-10%) et de la faible liaison aux protéines plasmatiques. La lamivudine est principalement excrétée par les reins (plus de 70%) par la sécrétion tubulaire active, ainsi que par le métabolisme dans le foie, avec la bile (moins de 10%). La forme active de lamivudine - lamivudine triphosphate intracellulaire a une demi-vie plus longue (T1/2) à partir de cellules - 16-19 h par rapport à T1/2 il du plasma - 5-7 h.

L'efavirenz est principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 avec formation de métabolites hydroxylés et leur conjugaison ultérieure à l'acide glucuronique. Ces métabolites sont pratiquement inactifs contre le VIH-1. Les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz sont le CYP3A4 et le CYP2B6. L'efavirenz inhibe également les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 de la P450. Dans les études in vivo, l’éfavirenz n’a pas inhibé le CYP2E1, mais les inhibiteurs du CYP2D6 et du CYP1A2 à des concentrations nettement supérieures à celles utilisées dans la pratique clinique. Chez les patients porteurs du variant G516T homozygote de l'isoenzyme CYP2B6, la durée d'élimination du médicament du plasma peut être prolongée. L'éfavirenz induit les enzymes P450, qui accélèrent finalement son métabolisme. Chez des patients non infectés, des doses répétées de 200 à 400 mg par jour pendant 10 jours ont entraîné un degré de cumul inférieur aux attentes (22% à 42% de moins) et un raccourcissement de la demi-vie terminale de l'efavirenz (T 1/2) à 40. 55 heures par rapport à une dose unique. Environ 14 à 34% de la dose d’efavirenz radiomarquée et moins de 1% de la dose d’efavirenz inchangée sont excrétés dans les urines.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique

Les données sur l'utilisation de la lamivudine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère suggèrent qu'une altération de la fonction hépatique n'affecte pas de manière significative la pharmacocinétique de la lamivudine.

L'étude à doses multiples a démontré l'absence d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) par rapport au groupe témoin. Pas assez de données pour déterminer l'effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz de formes modérées et graves de fonction hépatique anormale (classe B ou C chez Child-Pugh).

Toutefois, une association fixe de fumarate de ténofovir disoproxil, de lamivudine et d’éfavirenz doit être prise avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L'association à doses fixes Tenofovir Disoproxil Fumarate, Lamivudine et Efavirenz ne doit pas être administrée aux patients atteints d'une maladie hépatique grave.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la pharmacocinétique du ténofovir varie. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min ou une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse, le Cmax et AUC0-¥ ténofovir sont en augmentation. Il est recommandé d'ajuster l'intervalle entre les doses du médicament chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min ou une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une dialyse.

Pharmacocinétique

Chez les patients insuffisants rénaux, la concentration plasmatique de lamivudine est augmentée, car son excrétion est ralentie. Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml / min doivent réduire la dose de lamivudine.

Pharmacocinétique

L'association à doses fixes Tenofovir Disoproxil Fumarate, Lamivudine et Efavirenz n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine (CK)) 200 fois supérieure à celle des ADN polymérases humaines.

La lamivudine est régulièrement métabolisée par des kinases intracellulaires jusqu'à 5M'-triphosphate (TF). Lamivudina-TF est un substrat de la transcriptase inverse du VIH et un inhibiteur compétitif de cette enzyme. L'activité antivirale du médicament en raison de l'inclusion de sa forme monophosphate dans la chaîne de l'ADN viral, à la suite de cette rupture de la chaîne. Le triphosphate de lamivudine a une affinité significativement inférieure pour les ADN polymérases de cellules humaines.

Le fumarate de ténofovir disoproxil et la lamivudine in vitro ont une activité antivirale contre les rétrovirus et les hépadnavirus.

L’éfavirenz est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). L'activité de l'éfavirenz est principalement due au blocage direct de l'enzyme transcriptase inverse du virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1). L'efavirenz n'a pas d'effet inhibiteur significatif sur la transcriptase inverse du virus de l'immunodéficience humaine de type 2 (VIH-2) et de l'ADN polymérase humaine (α, β, γ ou δ).

Résistance Des souches de VIH-1 présentant une sensibilité réduite au ténofovir ont été isolées d'une culture cellulaire. Ces virus présentaient une substitution du K65R dans la transcriptase inverse et présentaient une diminution de la sensibilité au ténofovir de 2 à 4 fois supérieure.

Une résistance croisée a été identifiée parmi certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La substitution de K65R, développée après la prise de ténofovir, s'est également développée chez certains patients infectés par le VIH-1 ayant reçu de l'abacavir, de la didanosine ou de la zalcitabine. Les souches de VIH-1 avec cette substitution ont également montré une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine et à la lamivudine. Ainsi, chez les patients infectés par le virus de substitution K65R, une résistance croisée à ces médicaments peut survenir.

La résistance aux multinucléosides de la souche VIH-1 avec une double substitution dans le locus T69S réduit la sensibilité au fumarate de ténofovir disoproxil (IC50 > 10 fois).

L'une des raisons du développement de la résistance du VIH-1 à la lamivudine est l'apparition de modifications du site M184V du génome viral, étroitement lié au site actif de la transcriptase inverse du VIH. Les souches du VIH-1 portant des mutations du M184V peuvent apparaître chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, notamment la lamivudine. Ces souches virales se caractérisent par une sensibilité réduite à la lamivudine et une faible capacité de réplication. Les souches du VIH qui sont résistantes à la zidovudine peuvent y acquérir une sensibilité en cas de développement simultané d'une résistance à la lamivudine. La signification clinique de ce phénomène n'a pas été établie.

Des mutations dans le site M184V entraînent l'émergence d'une résistance croisée du VIH uniquement aux médicaments du groupe des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). La lamivudine conserve son activité antirétrovirale contre les souches du VIH-1 présentant une mutation du M184V résistante à la lamivudine. Dans les souches de VIH présentant des mutations de M184V, la sensibilité à la didanosine et à la zalcitabine n'est pas diminuée de plus de 4 fois. La thérapie antirétrovirale combinée, y compris la lamivudine, s'est révélée efficace contre les souches du VIH porteuses de mutations dans le locus M184V.

Les substitutions simples qui ont conduit à la plus grande résistance à l'éfavirenz en culture cellulaire correspondaient à la substitution de la leucine à l'isoleucine à la position 100 (L101I, résistance 17 à 22 fois) et de la lysine à l'asparagine à la position 103 (K103N, résistance à 18–33 fois). Une perte de sensibilité de plus de 100 fois a été observée dans des variants du VIH qui, en plus d'autres substitutions d'acides aminés, exprimaient K103N dans la transcriptase inverse. K103N était la mutation la plus fréquemment observée de la transcriptase inverse dans des isolats de virus de patients présentant des signes de traitement infructueux («retour» de la charge virale) au cours des essais cliniques sur l'efavirenz en association avec l'indinavir ou la zidovudine + lamivudine. Des substitutions dans la transcriptase inverse ont également été observées aux positions 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 et 225, bien qu'à une fréquence plus basse et souvent uniquement en combinaison avec K103N. Dans les échantillons de patients prélevés avant le traitement par l'éfavirenz, aucune substitution par K103N n'a été observée. Le type de substitution des acides aminés dans la transcriptase inverse, accompagné d'une résistance à l'efavirenz, n'était pas dépendant d'autres médicaments antiviraux utilisés en association avec l'efavirenz.

L'association fumarate de ténofovir disoproxil et de lamivudine présente une activité synergique contre les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), pour lesquels les souches de VIH-1 sont résistantes aux mutations K103N ou Y181C. L'utilisation de cette combinaison doit être évitée dans le traitement des patients ayant reçu un traitement antirétroviral (ART) pendant une longue période et chez lesquels des souches portant la mutation K65R ont été isolées. L’efficacité clinique de l’association fumarate de ténofovir disoproxil et de lamivudine n’a pas été étudiée chez les patients infectés par le virus de l’hépatite B.

Résistance croisée révélée à certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les substitutions M184V / I et / ou K65R se sont également manifestées dans des souches de VIH-1 isolées chez des patients récemment traités au ténofovir en association avec la lamivudine ou l’emtricitabine, ainsi qu’à l’abacavir ou à la didanosine. Ainsi, une résistance croisée entre ces médicaments peut survenir chez les patients infectés par des virus contenant une ou les deux substitutions de ces acides aminés. Les deux types de mutations K65R et M184V / I restent sensibles à l'efavirenz.

Indications d'utilisation

- traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes avec suppression virologique de l'ARN du VIH 1/10), souvent (> 1/100 à 1/1000 à 1/10 000 à

Tenofovir efavirenz lamivudine

Résistance aux médicaments avant de commencer l'APT

La résistance primaire (acquise avec le virus au moment de l'infection) aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) augmente le risque d'échec des schémas basés sur la NNIOT. En ce qui concerne les schémas basés sur des inhibiteurs de protéase renforcés par le ritonavir, une telle dépendance n'a pas été prouvée. La thérapie monocomposante et à deux composants dans le PNSD est rarement utilisée de nos jours, mais l'expérience antérieure a montré que, dans ces cas, les échecs virologiques de l'APT sont souvent le cas. La monothérapie par la névirapine est utilisée pour prévenir la transmission périnatale du VIH et peut entraîner le développement d'une résistance aux INNTI, ainsi que pour réduire encore l'efficacité antivirale des TPA à base de névirapine. La réponse virologique peut être améliorée en retardant l'apparition de l'APT pendant la période post-partum. Vous pouvez réduire le risque de développer une résistance en prescrivant d'autres médicaments antirétroviraux ou supplémentaires.

Des études analytiques récentes ont montré que dans la majorité des PNDV, dans un avenir proche, la résistance primaire aux INNTI n'aurait probablement pas d'impact significatif au niveau de la population sur l'efficacité des programmes de première ligne incluant NNIOT. Néanmoins, les programmes de surveillance de la résistance aux médicaments anti-VIH seront utiles pour élaborer des stratégies de traitement et explorer les avantages des études de résistance pour le traitement de patients n'ayant jamais reçu d'APT.

Temps pour commencer le traitement

Le délai d'apparition d'apt est important pour l'efficacité clinique des schémas thérapeutiques de première intention. Dans le NSDP, l'APT commence souvent avec un faible nombre de lymphocytes CD43, en raison d'un accès limité au test et au traitement du VIH, ainsi que du nombre de lymphocytes CD4. Bien que la TPA réduise la mortalité, même si elle commence avec un faible nombre de lymphocytes CD4.3, un début de traitement tardif entraîne une augmentation de la mortalité, une augmentation de la fréquence des échecs de traitement virologique et une résistance aux médicaments. À cet égard, il est souhaitable de commencer la TPA avant que le nombre de lymphocytes CD4 ne devienne inférieur à 350 / µl, mais cela nécessite des conditions propices au diagnostic précoce de l'infection par le VIH et à la capacité du système de santé à fournir un traitement à un plus grand nombre de patients. Les interruptions de traitement étant aujourd'hui considérées comme indésirables, l'initiation précoce de l'APT entraînera une prolongation du traitement dans son ensemble et, en conséquence, augmentera les coûts qui y sont associés, ainsi que le risque d'échec virologique, de pharmacorésistance et de progression clinique de l'infection avec des options de traitement limitées. Les risques et les avantages à long terme des différentes stratégies d'initiation de l'APT dans les PNDS restent inconnus, mais les recherches sur les interruptions de l'APT indiquent que l'instauration précoce d'un traitement peut entraîner une réduction égale ou supérieure de l'incidence des manifestations cliniques de l'infection par rapport aux mêmes tactiques dans les pays à revenu élevé.

Sélection du schéma de la première ligne

Les schémas APT de première ligne sont très efficaces pour supprimer la réplication virale. Des études cliniques publiées en 2003 portant sur l'association de deux INTI à NNIOT ou à un inhibiteur de protéase renforcé ont montré que la probabilité de succès virologique (après 48 semaines, la concentration en ARN du VIH / inhibiteur de l'intégrase tégravir-ral-été était à peu près aussi efficace que celle de l'efavirenz et le ténofovir et la lamivudine - moins toxiques.Avec les inhibiteurs de la NSDP, ils peuvent occuper une place importante dans les régimes de deuxième et même rang, ce qui dépendra de leur coût et des données relatives à l'efficacité, à la toxicité et aux interactions médicamenteuses. Le maraviroc, un antagoniste des récepteurs CCR-5, était légèrement inférieur à l'efavirenz car ce médicament n'est efficace que contre les virus tropicaux CCR-5. Il est donc nécessaire d'étudier le tropisme du virus avant sa nomination. Le rôle de cette classe de médicaments dans la plupart des PDSN sera donc limité. Les virus du sous-type C se lient rarement aux récepteurs CXCR-4, mais des rapports récents en provenance du Zimbabwe et d'Afrique du Sud réfutent cette affirmation: un nouveau médicament de la classe NNIOT, la rilpivirine, à antirétrovirus élevé, est en cours de test. oh activité in vitro et une grande stabilité génétique de la barrière du virus. En raison de la faible dose thérapeutique, de la possibilité d’une dose unique par jour et du faible risque d’interactions médicamenteuses, le médicament peut être largement utilisé dans le PNSD.

Conformité avec le mode apt

La durée de l'effet du schéma thérapeutique de première intention dépendra le plus du degré de conformité du patient au schéma thérapeutique. Selon une méta-analyse récente, le taux d'adhérence médian est en moyenne de 77% (IC à 95% de 68 à 85%) dans les pays africains et de 55% (IC à 95% de 49 à 62%) en Amérique du Nord. Les données africaines ont été obtenues principalement dans de petites études de cohorte (n médiane = 100) et devraient être affinées dans de grandes études. L'étude des facteurs qui influent sur l'observance du traitement dans différentes conditions et différents groupes de patients est cruciale pour accroître l'efficacité du TPA de première intention, mais il existe encore très peu de données sur ce sujet. Le manque de fonds, les difficultés à reconstituer les stocks de médicaments, l’oubli ou la perturbation de la routine quotidienne, la peur de révéler des secrets sur la présence de l’infection à VIH et la méconnaissance des avantages du traitement seraient les principales raisons de l’adhérence au traitement. Malgré l'introduction généralisée de programmes visant à soutenir la conformité à l'APT dans le PNDS, la dernière méta-analyse n'a pas permis de trouver d'études randomisées sur les mesures visant à améliorer la conformité au régime de l'APT dans ces pays.

Les résultats du traitement dépendent également de facteurs organisationnels et structurels, mais ils sont mal compris. La production et l’approvisionnement en médicaments, la qualité du soutien clinique, la disponibilité des cliniques de TPA, la préparation du patient au traitement et au soutien social, l’impact de la stigmatisation et de la discrimination sur le système de santé et la société en général jouent un rôle important.

Tenolam E (Lamivudine, Tenofovir, Efavirenz) Hétéro 30

Description du produit

Ce médicament est uniquement disponible en Inde à l’avance. Délai de livraison à partir de 14 jours.

Tenolam E (Lamivudine, Tenofovir, Efavirenz) - Atripla générique

Nom du produit: lamivudine + ténofovir + éfavirenz

Nom de marque: Tenolam E

Fabricant: Hetero Labs, Inde

Forme de libération, composition et emballage

Le médicament est produit en comprimés, chaque comprimé est complètement pelliculé.

Composition: Une tablette est composée de composants actifs et auxiliaires.

Les substances actives sont la lamivudine (300 mg) + le ténofovir (300 mg) + l’éfavirenz (600 mg).

Emballage: Une boîte peut contenir 30 comprimés.

Description

La forme posologique Tenolam E est destinée au traitement de l’infection à VIH de type 1. Selon ses caractéristiques pharmacologiques se réfère au groupe antiviral.

Le traitement par Tenolam E offre les avantages suivants aux patients:

  • efficacité et sécurité;
  • commodité - prendre seulement une fois par jour;
  • niveaux élevés d'absorption et de biodisponibilité;
  • prix relativement bas.

Action pharmacologique

La formule du médicament, composée de trois substances actives, a un effet plus puissant sur le virus et arrête la transcriptase inverse, formant ainsi des chaînes d’ADN défectueuses. Ils ne permettent pas de développer complètement une particule virale, l'infection s'arrête.

Dosage et administration

Dose quotidienne - 1 comprimé, pris oralement l'estomac vide. L'alimentation contribue à l'apparition d'effets secondaires.

Effets secondaires

Lorsque le traitement médicamenteux peut avoir des effets secondaires, le plus souvent enregistré:

  • nausée, vomissement, diarrhée;
  • augmentation des gaz et des douleurs abdominales;
  • vertige, douleur;
  • éruption cutanée, démangeaisons;
  • troubles du sommeil.

Méthode de stockage

Keep doit être protégé de la lumière, de l'humidité et hors de la portée des enfants.

L'emballage doit être bien fermé, mieux entreposé dans le pot d'origine.

Température de stockage de + 15 0 С à + 30 0 С

Comment démarrer la multithérapie?

K. Hoffman, F. Mulcahy

Ainsi, une décision a été prise sur la nécessité d'une multithérapie. Question suivante: par où commencer? Nous disposons aujourd'hui de plus de deux douzaines d'antirétroviraux et le nombre de combinaisons possibles est presque infini.

Premier schéma thérapeutique HAART recommandé

Les schémas HAART de première ligne que nous recommandons (à compter de décembre 2004) sont présentés dans le tableau. 6.1.

Tableau 6.1. Premier schéma thérapeutique préféré pour l'infection par le VIH (l'ordre de dénombrement ne reflète pas l'efficacité)

Zidovudine + lamivudine Lopinavir / ritonavir

"Tenofovir + lamivudine efavirenz

Ténofovir + emtricitabine névirapine

Zidovudine + emtricitabine fosamprénavir / ritonavir

** Abacavir + lamivudine Saquinavir / ritonavir

*** Stavudin + lamivudine Atazanavir / ritonavir [3]

*** Zidovudine + Lamivudine + Abacavir

Conseils pratiques sur le choix du premier schéma de traitement HAART - règles de base

Le plus souvent, le premier schéma HAART comprend deux NRTI en association avec un IP (renforcé ou non), ou avec un NNIOT, ou avec un autre NRTI. Jusqu'à présent, les avantages d'un de ces régimes par rapport à d'autres n'ont pas été prouvés. Comme le montre une méta-analyse de 2001 (et une revue détaillée) de 23 études cliniques sur 3 327 patients, les effets immunologiques et virologiques de la plupart des schémas sont comparables. La principale différence entre les régimes est le nombre de comprimés par réception: plus il est petit, mieux c'est. Ainsi, lors du choix d'un schéma thérapeutique HAART, il est nécessaire de prendre en compte le nombre de pilules (Vagjay, 2001). En même temps, le schéma le plus simple n’est pas toujours le meilleur. Les premières informations sur la différence d'efficacité entre les systèmes simples ont déjà paru - nous en reparlerons dans cette section un peu plus tard.

Le schéma thérapeutique doit toujours être adapté aux besoins individuels du patient, c'est-à-dire qu'il doit prendre en compte sa discipline, ses maladies concomitantes et les autres médicaments qu'il prend. Vous trouverez ci-dessous les principaux points à prendre en compte lors du choix du premier schéma de traitement HAART.

Conseils pratiques pour choisir le premier schéma de traitement HAART

• Le premier schéma offre le plus d'opportunités d'effet à long terme, il devrait donc être puissant et bien toléré.

■ Les avantages et les inconvénients des différents régimes doivent être discutés avec le patient - c'est généralement assez de temps.

■ Il est hautement souhaitable que les médicaments du premier régime ne puissent pas être pris plus de 2 fois par jour. Vous devriez envisager la possibilité de prescrire des médicaments et de recevoir 1 fois par jour.

■ Le premier schéma HAART ne doit pas inclure de médicaments de trois groupes différents pour créer une réserve pour l'avenir.

• Il est nécessaire d’éviter les combinaisons de produits ayant les mêmes effets secondaires.

■ Ne vous en tenez pas à un schéma théoriquement plus puissant, si les circonstances suggèrent un autre choix.

■ Il faut prescrire à chaque patient un régime thérapeutique qu'il peut observer!

■ La réception de tous les médicaments doit commencer le même jour - même un traitement à court terme avec un ou deux médicaments est inacceptable!

■ Vous devez toujours vérifier s'il est possible d'inclure un patient dans un essai clinique! Tous les patients, en particulier les patients non traités, devraient être encouragés à participer à de tels essais!

Qu'est-ce qui devrait être clarifié en premier?

Le patient pourra-t-il prendre des médicaments plusieurs fois par jour? Est-ce possible, compte tenu des circonstances de sa vie personnelle, professionnelle et sociale? En cas de doute, il est nécessaire de choisir un schéma thérapeutique, sinon le plus efficace, mais le plus simple. Par exemple, il est peu probable qu'un utilisateur de drogues injectables soit capable de suivre un traitement complexe ou de prendre un grand nombre de pilules. Des schémas spéciaux HAART sont déjà proposés aux consommateurs de drogues injectables: ils nécessitent un traitement médicamenteux une fois par jour (Prohepsa, 2000; 81ac2e # 2001, 2001; Sopgau, 2002) et conviennent à un traitement sous contrôle médical.

Dans de nombreux cas, le nombre de pilules ou l'association de la consommation de drogue avec de la nourriture est cruciale. Le nombre de pilules par jour dans les schémas thérapeutiques de première intention approuvés et recommandés varie de 2 à 16. Certains patients ne sont pas satisfaits de la nécessité de prendre des médicaments plusieurs fois par jour, d'autres - la nécessité de prendre à jeun ou avec des aliments gras. Aujourd'hui, les patients sont plus exigeants qu'il y a quelques années et ils y ont droit! Parfois, même la taille des comprimés devient un obstacle à la prescription du médicament. Toutes ces questions doivent être discutées avant de commencer le traitement.

Il est nécessaire de connaître auprès de chaque patient les autres maladies qu'il subit et de procéder à un examen approfondi. La présence de telles maladies affecte le choix du schéma thérapeutique HAART. Donc, la didanosine est contre-indiquée en cas de pancréatite. La didanosine, la zalcitabine et la stavudine ne doivent pas être prescrites aux patients atteints de neuropathie. Pendant le traitement de l'IP, le diabète sucré insulino-dépendant peut devenir insulino-dépendant. Il est donc important de réfléchir à la manière d'inclure l'IP dans le premier schéma thérapeutique du patient diabétique.

Les maladies du foie et l'hépatite chronique nécessitent également une attention particulière lors de la prescription du TARV, car avec ces maladies, le risque d'effets secondaires graves de la névirapine et du ritonavir sur le foie est maximal (Bep Vppkeg, 2000; Magypeg, 2001; Saul, 1999, 8 et 1). 8 et 1, 2002). Toutefois, à en juger par les résultats récemment publiés d'une étude portant sur plus de 1000 patients atteints d'hépatite C, la tolérabilité du lopinavir / ritonavir et du nelfinavir est identique (8 et 1% nos 2004).. Il est nécessaire de prendre en compte d'autres maladies, en particulier les maladies du rein (tableau 6.2).

(La lamivudine, l’emtricitabine et le ténofovir, en revanche, agissent favorablement!)

Interactions médicamenteuses

Lors du choix d'associations d'antirétroviraux, il est nécessaire de prendre en compte la possibilité d'interactions médicamenteuses. Bien que les interactions des médicaments antirétroviraux soient bien étudiées, leurs interactions avec d'autres médicaments sont souvent moins connues. Les données d'un récent essai clinique explorant la possibilité d'associer la multithérapie à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase indiquent qu'il est urgent de mener des recherches supplémentaires. Il est apparu que chez des volontaires sains recevant du ritonavir ou du saquinavir, la concentration sérique de simvastatine augmentait de 3059% (Ispyat, 2002). Un cas de rhabdomyolyse fatale résultant d'un traitement par la simvastatine en association avec le nelfinavir a été décrit (Naga, 2002).

En raison d'interactions imprévisibles, de nombreux médicaments ne peuvent pas être combinés avec des antirétroviraux. Cela s'applique en particulier à certains contraceptifs oraux. Même les médicaments apparemment sûrs constituent parfois une menace. Ainsi, l'attention de nombreux spécialistes a été attirée par les données d'une seule étude, qui ont montré que lors de la prise d'ail en gélules, la concentration sérique de saquinavir était divisée par deux (R18c11esh, 2002). Les substances apparemment inoffensives, telles que la vitamine C, agissent parfois sur la concentration sérique d'antirétroviraux.Une petite étude sur des volontaires sains a montré qu'après la prise de 1 g de vitamine C, la concentration sérique d'indinavir non amplifié (81

Des difficultés surviennent dans les cas où le patient prend des anticoagulants indirects (dérivés de la coumarine), en particulier, le warfarin - ritonavir est capable de réduire de manière significative la concentration sérique de ces médicaments (Border, 2002). Les effets indésirables sont également liés à la combinaison de la multithérapie antirétrovirale avec des médicaments pour le traitement de la migraine, des médicaments qui améliorent la motilité du tractus gastro-intestinal, des hypnotiques. Un cas de décès dû à une combinaison d'ergotamine et de ritonavir est décrit (Rajo, 2003).

Les drogues et l’alcool interagissent également avec les antirétroviraux. Certains médicaments antirétroviraux augmentent le besoin de méthadone pendant le traitement de substitution. Tout d’abord, la névirapine et l’éfavirenz (Silent 8., 2001) ont un tel effet, et le ritonavir et le nelfinavir un peu moins. Les données sur les effets du lopinavir ne sont pas parfaitement claires, mais même dans le contexte de l'administration du lopinavir, un ajustement de la dose de méthadone peut être nécessaire (McSapps et Ka12, 2003; St. Petersburg, 2003). Le ténofovir n'entre apparemment dans aucune interaction notable avec la méthadone (Scandinavier, 2004).

Parfois, la combinaison de la multithérapie avec des médicaments est beaucoup plus dangereuse. Plusieurs décès ont été signalés à la suite d'une association de ritonavir et d'amphétamines («ecstasy») ou d'un médicament très demandé, l'hydroxybate de sodium (Samsonite, «ecstasy liquide») (Halek, 2000; Nutrition, 1999). Le ritonavir ralentit fortement le métabolisme de divers médicaments, en particulier les amphétamines, la kétamine et le LSD (pour une excellente revue de ce sujet: Apoloi, 2002). Il est donc très important de parler ouvertement avec les patients de la prise de médicaments avant la multithérapie. Il semble que la marijuana et le haschich n'entrent pas en interaction sérieuse avec les antirétroviraux (Koke1, 2002). Mais le danger et la neurotoxicité des amphétamines dans l’infection par le VIH semblent être particulièrement prononcés (Bapttogy, 2003).

Dans cette section, il est impossible de discuter de toutes les interactions médicamenteuses. Nombre d’entre eux sont mentionnés dans la description des antirétroviraux individuels et dans le chapitre sur les interactions médicamenteuses. Dans chaque cas, vous devez lire attentivement les instructions du médicament. Si le patient prend déjà des médicaments, le début de la multithérapie est une bonne raison de reconsidérer ses besoins.

Effets secondaires

Lors du choix des médicaments pour les schémas thérapeutiques HAART, il est nécessaire d’envisager la possibilité d’imposer des effets indésirables.

S'il est impossible de se passer de médicaments qui inhibent la formation de sang (le Valgancyclo-vier leur appartient!), La zidovudine doit être utilisée avec prudence. Il en va de même pour l'interféron, l'hydroxyurée, la dapsone et la ribavirine.

Dans le contexte de la prise d’acyclovir, les effets secondaires de l’indinavir sur les reins sont renforcés (Negtap, 2001). En outre, en cas d’insuffisance rénale et en association avec des médicaments ayant des effets indésirables sur les reins, il est déconseillé de vous prescrire du ténofovir.

Quels groupes de médicaments utiliser?

Aujourd'hui, les combinaisons de deux NRTI et de PI, ou de NNIOT, ou d'un autre NRTI sont toujours utilisées comme premier schéma de traitement HAART. Tous les autres régimes sont insuffisamment étudiés ou leur utilisation en dehors des essais cliniques est considérée comme inutile. Les avantages et les inconvénients des trois combinaisons utilisées aujourd'hui sont présentés dans le tableau. 6.3. Des recherches dans lesquelles ces combinaisons ont été comparées, un peu est dépensé. Les entreprises pharmaceutiques ne s'y intéressent pas beaucoup. En effet, pourquoi dépenser de l'argent - et beaucoup - si au final votre médicament est considéré comme plus faible? À cet égard, ces études sont généralement effectuées sans la participation des entreprises de fabrication et durent longtemps.

Dans l'étude Ayapis 81IY, 298 patients ont été randomisés en trois groupes par randomisation. En association avec l'association de base de stavudine et de didanosine, les participants du premier groupe se sont vu prescrire de la lamivudine, la deuxième, la névirapine et le troisième, l'indinavir (Wap Leite, 2003). Après 48 semaines, une charge virale inférieure à 50 ml-1 a ​​été notée chez 49%, 49% et 40% des participants, respectivement. Cette différence n'était pas statistiquement significative. Cependant, à la suite de plusieurs tests supplémentaires (après 96 semaines chez les patients à charge virale élevée), les différences étaient encore révélées: la névirapine et l’indinavir étaient à peu près aussi efficaces mais beaucoup plus efficaces que la lamivudine. Cette étude a été le premier argument contre l'utilisation de combinaisons de trois INTI. Dans le même temps, tous les régimes étudiés dans l'étude Ayapis sont maintenant considérés comme obsolètes.

Dans l’essai clinique du CLA88, l’efficacité de trois groupes d’agents antirétroviraux a également été comparée. En association avec l'association basique d'abacavir et de lamivudine, un IP amélioré d'amprénavir / ritonavir, d'efavirenz NNRTI ou du troisième stavudine d'INTI a été utilisé. Il existe des données sur 297 participants obtenues après 48 semaines de traitement (Vagjay, 2002). Comme dans l'étude Ayapis, il n'y avait pas de différence significative d'effet sur la charge virale entre les trois groupes, alors que la méthode avec un seuil de sensibilité de 400 ml-1 était utilisée. Toutefois, lorsqu’on a utilisé une méthode plus sensible pour déterminer la charge virale, il s’est avéré que l’effet était nettement meilleur dans le groupe des utilisateurs de la NNIOT. Les mêmes conclusions ont conduit à l’analyse de données sur des patients présentant une charge virale initialement élevée (plus de 100 000 ml-1). Il convient de noter qu’aucune différence n’a été constatée entre les deux autres groupes (dans lesquels l’IP amélioré ou le troisième NRTI) n’a pas été retrouvée, bien que la fréquence des échecs de traitement virologique dans le groupe recevant trois NRTI soit relativement plus élevée.

Ensuite, trois approches de schémas thérapeutiques HAART seront discutées plus en détail. En outre, nous nous concentrerons sur les méthodes de traitement, dont le rôle devrait augmenter à l’avenir: circuits sans NRTI, schémas thérapeutiques pour recevoir 1 fois par jour et les circuits dits à induction. Tous sont efficaces et, compte tenu des données préliminaires disponibles à ce jour, ils peuvent être qualifiés de prometteurs, mais pour le moment, il est trop tôt pour les recommander pour une utilisation généralisée. Enfin, nous nous concentrerons sur les associations sans succès de médicaments antirétroviraux, qu’il est préférable d’éviter.

Il s'agit du seul schéma thérapeutique HAART dont l'efficacité est confirmée par des essais randomisés avec évaluation des résultats cliniques (Natteg, 1997; Sategop, 1998; 81-111pp, 2000). De plus, de tels résultats à long terme de l'application ne sont connus pour aucun autre schéma de traitement HAART. Certains essais cliniques ont duré 5 et 6 ans (OiIsk, 2003; Shskk, 2003). De nombreux experts préfèrent encore ce schéma HAART, en particulier pour le SIDA ou une charge virale élevée, son autre avantage étant le risque relativement faible de résistance aux médicaments. Dans le même temps, lors de l’utilisation de deux INTI et IP, la conformité au schéma thérapeutique en souffre souvent à cause du grand nombre de pilules et des effets indésirables relativement fréquents. Ci-dessous, nous examinons quelques-uns des schémas les plus couramment utilisés.

Deux INTI + lopinavir / ritonavir

C'est l'un des régimes les plus courants pour aujourd'hui. De nombreuses recommandations l'indiquent parmi les préférées. Il a une bonne efficacité à long terme (Shsk, 2003). La résistance à cela n'a pas encore été décrite. La seule étude comparative à ce jour montre que l'association stavudine + lamivudine + lopinavir / ritonavir est plus efficace que l'association stavudine + lamivudine + nelfinavir: une charge virale inférieure à 50 ml-1 après 48 semaines de traitement a été atteinte, respectivement (^ a1tk! Ey, 2002). Il n'est pas encore clair si le lopinavir renforcé par le ritonavir est plus efficace que les autres IP. On ignore également quel schéma thérapeutique doit être prescrit en cas d'échec du traitement par lopinavir / ritonavir. Le plus souvent, avec l'association lopinavir / ritonavir, utilisez l'association de base de stavudine et de lamivudine. La combinaison avec l'association de base ténofovir + emtricitabine (MoIpa, 2004) donne également de bons résultats.

Deux INTI + saquinavir / ritonavir

Le schéma zidovudine + zalcitabine + saquinavir-TFA était la première association de deux INTI avec IP, dont l'effet positif sur la survie a été prouvé par une étude randomisée. La plus grande étude à ce jour chez les patients infectés par le VIH (81e11pp, 2002). Actuellement, toutefois, le saquinavir est généralement utilisé avec une augmentation du ritonavir et en association avec d’autres associations de base d’inhibiteurs de substitution. Si le saquinavir n'est pas potentialisé par le ritonavir, les patients doivent prendre trop de pilules et la biodisponibilité du médicament est trop faible. Le saquinavir / ritonavir est mieux toléré que l'indinavir / ritonavir, dont l'inclusion dans le premier schéma de traitement HAART n'est plus recommandée (Egadi1e1, 2003). La combinaison de saquinavir (1000 mg) et de ritonavir (100 mg), pris 2 fois par jour, est approuvée. Actuellement, le saquinavir est également disponible en comprimés de 500 mg.

Abacavir + Lamivudine + Fosamprénavir

Lorsque la licence de libération de zidovudine a pris fin, la société a commencé à tester une autre combinaison de base de ses NRTI - abacavir + lamivudine. La nouvelle association médicamenteuse abacavir et lamivudine Kiveksa ™ vous permet de prendre ces fonds 1 fois par jour. Selon les études de l'EAAT et de l'OO, l'association d'abacavir + lamivudine et de fosamprénavir présente une efficacité élevée (Oashe, 2004; Koipdieg-Phepse, 2004). Les informations sur l'utilisation dans ce cas, l'autre adresse IP est extrêmement petite. À cet égard, nous pensons qu'il est préférable d'utiliser le fosamprénavir avec l'association de base d'abacavir et de lamivudine. Well a fait ses preuves en associant abacavir + lamivudine et éfavirenz (Oaggäy, 2003; Belesi8, 2004; Roigatgerge, 2004). Cependant, nous ne recommandons pas l'inclusion d'abacavir + lamivudine en association avec des INNTI dans les schémas thérapeutiques de première intention, car en cas de réaction allergique, il sera extrêmement difficile d'établir la cause (l'abacavir et les INNTI peuvent être la cause) et, par conséquent, le choix des moyens pour un traitement ultérieur sera réduit.

Deux NRTI + nelfinavir

Les schémas posologiques de nelfinavir font depuis longtemps partie des traitements les plus couramment prescrits. Dans les essais cliniques autorisés, le nelfinavir était principalement utilisé avec la combinaison de base de zidovudine et de lamivudine (8aad, 2001; Sai1pay, 2001). Une étude de Soype a montré que le nelfinavir est un peu plus faible que la névirapine (Roisgatgeg, 2002). Selon l'étude CPCA042, le nelfinavir n'est pas inférieur au ritonavir et est également nettement mieux toléré (Regeg, 2002). Dans le même temps, en comparaison directe avec d’autres IP, en particulier avec le fosamprénavir (avec ou sans renforcement) et le lopinavir / ritonavir, l’efficacité du nelfinavir n’était pas aussi élevée (^ a1t§, 2002; Oashe, 2004; Koipdieg- Préfecture, 2004).

Les régimes impliquant le nelfinavir se distinguent par un grand nombre de pilules et provoquent la diarrhée, et nous ne recommandons plus leur utilisation.

Deux NRTI + NNIOT

Les combinaisons avec NNIOT, à en juger par les indicateurs indirects, ne sont pas moins efficaces que les régimes avec IP, et peuvent même les surpasser. Les INNTI se sont bien comportés dans de nombreux essais cliniques randomisés. Par exemple, dans les études 006, ASTO 384, ASTO 5095 et CАА88, les schémas à base d’éfavirenz étaient plus efficaces que les schémas contenant de l’indinavir, du nelfinavir, de l’amprénavir / ritonavir et des schémas de trois INTI (81-8getk1, 1999; Köypk, 2003; OiIs, 2004; 2002). Selon Sotpe et Ayapis, les études portant sur la névirapine ont une efficacité inférieure à celles portant sur le nelfinavir et l'indinavir, mais sont plus efficaces que les schémas des trois NRTI (Roigatseg, 2002; Winner 2003). L'étude 2MY, dans laquelle on comparait directement l'éfavirenz et la névirapine, n'a pas révélé de différences significatives entre ces agents (Wesch, 2004).

Les avantages du schéma thérapeutique HAART composé de deux INTI et d'un INNTI sont un petit nombre de comprimés et une bonne tolérance. Dans le même temps, ces schémas, contrairement aux schémas avec IP, n'ont pas été étudiés dans des études évaluant les résultats cliniques. Il n’existe aucune donnée sur les résultats à long terme de l’utilisation de tels programmes ni sur leur efficacité dans le traitement du déficit immunitaire profond. L'inconvénient des régimes NNIOT est le développement rapide de la pharmacorésistance.

Zidovudine + lamivudine en association avec la névirapine ou l’éfavirenz

Ces schémas sont devenus l’un des schémas HAART les plus populaires ces dernières années (études 006, COMVSE, ACTO 384, 5095). Lorsqu’ils sont prescrits, les patients doivent être avertis des effets secondaires pouvant survenir au cours des premières semaines. Au début, les patients s'inquiètent souvent des nausées, de réactions peu communes et d'allergies aux INNTI. Il est important de se rappeler que, la névirapine induisant son propre métabolisme, sa posologie doit être augmentée après deux semaines de traitement. Lors de la prescription d'efavirenz, il est nécessaire de surveiller les manifestations de ses effets indésirables sur le système nerveux central. Si les premières semaines de traitement se sont bien déroulées, la multithérapie utilisant zidovudine + lamivudine + névirapine ou zidovudine + lamivudine + éfavirenz peut souvent être poursuivie pendant des années sans difficulté majeure.

Certains médecins utilisent encore la didanosine au lieu de la lamivudine. Nous sommes contre de telles tactiques, car la didanosine doit être prise à jeun, et la zidovudine est mieux tolérée lorsqu’elle est prise avec de la nourriture. Cependant, le schéma thérapeutique zidovudine + didanosine + névirapine est peut-être le schéma thérapeutique HAART le plus ancien, il est donc impossible de ne pas le mentionner. En 1993-1996, elle a été testée dans le cadre de l'étude ASTO 193A. Il a été démontré que, dans le cas de lésions graves du système immunitaire, les effets de la thérapie à deux composants sur la survie étaient améliorés et que, même sans grande influence, la progression de l'infection par le VIH était évitée (Nepgu, 1998). De plus, le schéma thérapeutique zidovudine + didanosine + névirapine a été étudié en détail dans l’essai clinique de AHA8 et dans l’étude ASTO 241 (Kadoy, 1999; ^ A ^ et ^ 1a, 1996).

Ténofovir + lamivudine (ou emtricitabine) en association avec l’éfavirenz ou la névirapine

C'est un bon stratagème. Selon l'étude à double insu sur Opeai 903, celui-ci a la même efficacité virologique que le schéma stavudine + lamivudine + éfavirenz et il est beaucoup mieux toléré (Oa11ap1, 2004). Les patients recevant du ténofovir au lieu de la stavudine présentaient rarement des effets indésirables, une polyneuropathie, une lipodystrophie et même des modifications du profil lipidique.

L'étude Opeai 934 a montré qu'après 24 semaines de traitement, l'effet de l'association ténofovir + emtricitabine était supérieur à celui de l'association zidovudine + lamivudine (les deux utilisés en association avec l'efavirenz) en raison d'une meilleure tolérance au traitement (Oaggay, 2004). Des données convaincantes sur les résultats de l'utilisation de la névirapine en association avec l'association ténofovir + lamivudine ou ténofovir + emtricitabine ne sont pas encore disponibles. Cependant, il est peu probable que les différences soient significatives.

Stavudine + lamivudine en association avec l’éfavirenz ou la névirapine

L'association stavudine + lamivudine convient bien aux patients présentant des troubles hématopoïétiques (anémie ou thrombocytopénie). Ceci s’applique aux patients sous chimiothérapie, ganciclovir ou ribavirine. Selon l'étude de 2MY, les schémas stavudine + lamivudine + efavirenz et stavudine + lamivudine + névirapine sont généralement équivalents (Waphire, 2004). L'étude australienne d'Ogotromo2 a montré que, en association avec la névirapine, les associations La lamivudine est également efficace (Préfecture, 2002).

Les schémas de trois NRTI, c’est-à-dire des trois inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (NRTI ou NTIOT), présentent plusieurs avantages: un petit nombre de comprimés, des interactions médicamenteuses rares, l’absence d’effets indésirables typiques des IP et des INNTI et la capacité à garder en réserve deux groupes entiers de médicaments antirétroviraux. Cependant, les régimes des trois INTI présentent un inconvénient important: ils sont plus faibles que les autres.

Zidovudine + lamivudine + abacavir

Ce schéma thérapeutique, en raison de la présence du médicament combiné (Trizivir ™), est un schéma classique de trois INTI et l’un des plus simples en ce qui concerne le nombre de comprimés pris, les schémas posologiques BA-ART. Prendre seulement deux comprimés par jour fournit au patient trois médicaments antirétroviraux. Le schéma des trois INTI est présenté non seulement au patient indiscipliné, mais également à ceux qui prennent d'autres médicaments (antituberculeux, contre l'infection causée par Muso-cholestasis auscht-t1gaselliage, warfarine), qui entrent souvent en interaction médicamenteuse. Habituellement, la combinaison des trois INTI est bien tolérée, mais il est important que le patient raconte en détail les manifestations d’une réaction allergique à l’abacavir. En ce qui concerne la dose de zidovudine dans la composition de Trizivira ™, elle est donc trop élevée pour certains patients, comme dans Combivir ™.

Apparemment, l'efficacité de Trizivir ™ est inférieure à celle des schémas thérapeutiques HAART, qui incluent des fonds de différents groupes. Bien que Trizivir ™ fonctionne à peu près au même niveau que le nelfinavir, qui était utilisé en association avec la zidovudine + lamivudine et la stavudine + lamivudine (Kitag, 2002; MaShopop, 2003), il a été démontré que Trizivir ™ inférieur. Dans cette étude, après une année de traitement, une charge virale inférieure à 400 ml-1 a ​​été observée chez environ le même nombre de patients, mais chez les patients présentant une charge virale initialement élevée (plus de 100 000 ml-1), Trizivir ™ était clairement plus faible. De plus, la charge virale de moins de 50 ml-1 n'a pu être réduite que chez 31% des patients ayant reçu Trizivir MC, mais chez 45% des patients traités par Zidovudine + Lamivudine + Indinavir (81c2e, 2001). Dans le même temps, il convient de noter que cette étude était à double insu et que tous les patients devaient prendre 16 comprimés par jour en 3 doses, de sorte que l'effet positif de Trizivir MC sur l'observance du traitement ne se manifeste pas. Un essai clinique randomisé non aveugle portant sur SYO014 n'a pas révélé de différences entre les schémas posologiques zyvududine + lamivudine + abacavir et zidovudine + lamivudine + indinavir. Cependant, cette étude présentait également des défauts méthodologiques (Wyhadoo1, 2004).

Pour la première fois, le schéma zidovudine + lamivudine + abacavir a été comparé au schéma NNIOT de l'étude ASTO 5095 (OIIsk, 2004). Dans cet essai clinique randomisé à double insu, 1 147 participants ont reçu soit la zidovudine + lamivudine + abacavir, soit la zidovudine + lamivudine + éfavirenz, soit la zidovudine + lamivudine + abacavir + efavirenz. Comme critère d’échec du traitement, on a utilisé l’échec virologique, défini comme une charge virale supérieure à 200 ml-1 au plus tôt après 16 semaines de traitement. Les résultats ont été comparés en moyenne après 32 semaines. Les échecs virologiques ont été enregistrés chez 21% des participants du groupe Trizivira ™ et seulement chez 11% des participants des groupes ayant reçu de l'efavirenz (au total). Cette différence était statistiquement significative et, par conséquent, le traitement par Trizivir ™ a été arrêté. À la semaine 48 de l'étude, une charge virale inférieure à 200 ml-1 a ​​été observée chez 74% et 89% des participants, respectivement.

Ténofovir dans le cadre de trois (et quatre) schémas NRTI

En 2003, plusieurs études ont montré que les schémas thérapeutiques associant le ténofovir en association aux combinaisons de base de deux INTI ne sont pas souhaitables. Au début, la faible efficacité du schéma thérapeutique abacavir + lamivudine + ténofovir a été mise en évidence dans une étude pilote sur 19 patients (Par-1P, 2003). Enfin, l'étude study883009 (Oa11ap1, 2003) a mis en parallèle les schémas des trois INTI, y compris le ténofovir. Dans cette étude, les patients ont reçu une association médicamenteuse abacavir et lamivudine, en association avec le ténofovir ou l’éfavirenz. Au total, 345 patients non traités y ont participé. Après étude des données sur les 194 premiers patients, l’étude a été arrêtée: la fréquence des échecs de traitement virologique dans le groupe ténofovir était de 49% et dans le groupe sous éfavirenz, de 5% seulement. Les premières études sur la résistance génotypique ont montré que, chez de nombreux patients en échec virologique du traitement au ténofovir, le VIH formait la mutation M184U qui, dans la plupart des cas, était associée à la mutation de la résistance au ténofovir K65K. Apparemment, la raison de cette faible efficacité était la faible barrière génétique au développement de la résistance aux médicaments. La même situation a été observée chez les patients traités, qui ont pu simplifier le schéma de traitement HAART à volonté (Noodetey; 2003).

Le schéma thérapeutique didanosine + lamivudine + ténofovir a également échoué (1, 2004). Néanmoins, dans une étude multicentrique, le schéma posologique zidovudine + lamivudine + ténofovir a bien fonctionné. Apparemment, la présence d'un analogue de la thymidine dans le schéma empêche la formation de mutations sous l'influence du ténofovir (Maikk, 2005). Au moins deux études prospectives ont montré qu'un schéma comportant quatre INTI (zidovudine + lamivudine + abacavir + ténofovir) donne un bon effet (Belekik, 2004; Moule, 2004).

2004). Sur les effets secondaires à long terme et l'efficacité à long terme de telles combinaisons n'est pas encore connue.

Autres schémas des trois NRTI

Les études sur trois schémas NRTI ne se sont pas limitées à l’étude des schémas posologiques de Trizivir MC et du ténofovir. Comme prévu, leurs résultats sont mitigés. Une étude randomisée non aveugle portant sur САА88 a montré que le schéma posologique stavudine + lamivudine + abacavir est aussi efficace que le schéma abacavir + lamivudine + amprénavir / ritonavir, mais son efficacité est inférieure au schéma abacavir + lamivudine + efavirenz. Dans ces trois groupes, à 48 semaines, une charge virale inférieure à 50 ml-1 a ​​été observée chez 62%, 59% et 76% des patients, respectivement (WaiI, 2002).

Les résultats du schéma thérapeutique stavudine + didanosine + abacavir obtenus en 2003 au Danemark se sont révélés moins bons (Oggoi, 2003). Dans cette étude randomisée non en aveugle, après 48 semaines de traitement, une charge virale inférieure à 20 ml-1 n'a été atteinte que chez 43% des patients. Les deux autres schémas étudiés ont donné de bien meilleurs résultats: le même effet a été observé chez 69% des patients traités par zidovudine + lamivudine + nelfinavir + névirapine et chez 62% des participants sous zidovudine + lamivudine + saquivavir + ritonavir.

Selon Ayapis, l'effet virologique de la stavudine + didanosine + lamivudine est significativement plus faible que celui de la stavudine + didanosine + indinavir ou de la stavudine + didanosine + névirapine (Wap leitep, 2003). Après 96 semaines, la proportion de patients ayant une charge virale inférieure à 50 ml-1 dans le groupe recevant trois INTI n'était que de 28%, alors que dans les groupes prenant des schémas thérapeutiques de médicaments appartenant à différents groupes, respectivement 44% et 55%.

Il existe d'autres revues, telles que zidovudine + didanosine + lamivudine (LaTeisaye, 1997) et stavudine + emtricitabine + abacavir. Dans ce dernier cas, après 48 semaines de traitement, 63% des 188 patients avaient une charge virale inférieure à 400 ml-1 (Sapphire, 2003). La plupart des experts s'accordent à dire que, compte tenu de la faible efficacité des trois schémas thérapeutiques NRTI, y compris le ténofovir, décrits ci-dessus, l'utilisation de trois schémas thérapeutiques NRTI, qui n'incluent pas d'analogues de la thymidine, ne devrait pas être généralement utilisée.

Conclusions sur l'utilisation de trois schémas INTI chez des patients non traités

Il est difficile d'insister pour utiliser les schémas des trois NRTI, du moins en tant que premiers schémas HAART. Même en l'absence des résultats déprimants de l'utilisation de schémas thérapeutiques comprenant du ténofovir, l'efficacité des schémas thérapeutiques des trois INTI est légèrement inférieure à celle des médicaments de différents groupes. D'un autre côté, il serait erroné d'abandonner complètement les régimes des trois INTI, car ils présentent des avantages indiscutables, particulièrement utiles pour les patients qui suivent mal, ainsi qu'un risque élevé d'interactions médicamenteuses en cas de prise de plusieurs médicaments. De plus, j'aimerais savoir si les systèmes des trois NRTI sont inférieurs aux autres systèmes en termes d'efficacité à distance. Il est vrai que la fréquence des échecs thérapeutiques un an plus tard avec l'utilisation de trois INTI est plus élevée, de sorte que d'autres schémas thérapeutiques HAART à cet égard pourraient être meilleurs. Enfin, les schémas des trois INTI restent dans l'arsenal du traitement antirétroviral de secours (traité dans la section suivante).

Les nouveaux schémas thérapeutiques HAART devraient être plus efficaces, plus simples et avoir moins d’effets secondaires. Cependant, il n'y a pas de temps à attendre pour de nouveaux médicaments! C’est pourquoi, aujourd’hui, trois types de médicaments parmi les antirétroviraux disponibles sont étudiés: les schémas sans INTI, les schémas de prise une fois par jour et les schémas d’induction qui comprennent plus de trois médicaments actifs ou des médicaments appartenant à trois groupes différents.

Jusqu'à présent, tous les schémas thérapeutiques HAART classiques incluaient ce que l'on appelle la combinaison de base - une combinaison de deux NRTI. A bien des égards, cela était prédéterminé par le passé, puisque les INTI étaient le premier moyen de lutter contre le VIH et, alors que les INNTI et les IP n'étaient que développés, le traitement par deux INTI devint un classique du traitement antirétroviral. Avec l'accumulation de connaissances sur l'effet toxique des INTI sur les mitochondries, les spécialistes ont également mis en doute le bien-fondé de cette approche. De plus en plus, ils ont commencé à parler de schémas sans NRTI, c'est-à-dire d'exclure complètement les NRTI des schémas thérapeutiques antirétroviraux. Des associations d'IP seules sont souvent utilisées en thérapie de secours (voir le chapitre correspondant). Mais qu'en est-il des diagrammes de la première ligne? Après une expérience plutôt infructueuse de l'utilisation du schéma indinavir + éfavirenz dans l'étude 006 (81-8 en cours1, 1999), il semblait que les schémas sans NRTI appartenaient au passé. Cependant, la lutte contre les INTI se renforce. Une longue étude observationnelle dans laquelle 65 patients n'ayant jamais reçu d'IP avaient pris du lopinavir / ritonavir, à la fois en association avec deux INTI et séparément, a donné des résultats assez clairs (Copep, 2002). Après 5 ans, parmi les 28 personnes n'ayant pas reçu un INTI, la fréquence de la lipoatrophie était significativement plus basse. Ainsi, cette observation a confirmé que les INTI sont la principale cause de la lipoatrophie - comme prévu. Les premiers résultats d'études sur des schémas non NRTI sont présentés dans le tableau. 6.4.

Jusqu'à présent, il n'y a eu qu'un seul essai clinique randomisé de diagrammes sans étude sur les INTI - étude BA81BC. Les participants ont reçu indinavir / ritonavir + éfavirenz avec ou sans stavudine.

L'analyse des données après 48 semaines a montré que les résultats du traitement selon les indicateurs indirects sont comparables dans les deux groupes et que la stavudine ne donne pas d'effet supplémentaire. Dans le même temps, l'intérêt de cette étude est quelque peu amoindri par la fréquence élevée d'arrêt de traitement, qui a influencé les résultats de l'analyse des données relatives à tous les patients inclus dans l'étude (Sec, 2003). De plus, il n’est pas clair si les dommages mitochondriaux et les effets secondaires après le renversement des INTI sont réversibles. Selon l'une des branches de l'étude NGUYAT009, une lipoatrophie est en cours et le volume du tissu adipeux des organes internes et du tissu adipeux sous-cutané est restauré (Vouy, 2003b).

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